肿瘤内科治疗副反应及处理.ppt

肿瘤内科治疗的 副反应及处理,肿瘤内科治疗考虑的问题,诊断、分期、状况 治疗方案 副反应的处理 疗效评价 伴随症状的处理,肿瘤内科治疗副反应的处理,分类,化疗的不良反应 放疗的不良反应 靶向治疗的不良反应 免疫治疗的不良反应,不良反应的分类,恶心呕吐 骨髓抑制 肝功能损伤 肾功能损伤 心脏毒性 神经毒性 粘膜炎,过敏 脱发 膀胱炎 肺功能损伤 性功能损伤 继发性肿瘤,恶心 呕吐,,预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,,突发性呕吐 难治性呕吐,,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting CINV化疗导致的恶心呕吐,恶心呕吐的分级 CTC-AE 3.0版,可能导致恶心呕吐的化疗药物,可能导致恶心呕吐的化疗药物,恶心呕吐的相关因素,药物的种类及剂量 用药的途径 全身局部 动脉用药静脉用药肌注腹腔 胸腔膀胱外用 全身静脉用药局部动脉 再次初次，无饮酒史有饮酒史 年轻年老，女男 联合应用单独使用 焦虑/忧郁者多见,恶心呕吐的治疗机制及特点（1）,多巴胺受体D2阻断剂灭吐灵 阻断多巴胺D2受体，弱5-HT3受体拮抗剂，促进胃蠕动 13mg/Kg静脉注射，提前0.51小时使用 副反应30镇静7.6、腹泻6.8、头痛5.8、锥体外系症状5.9 锥体外系反应Extrapyramidal Reactions表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动静坐不能、控制眼球活动肌肉痉挛眼球转动性危像、颈部肌肉痉挛斜颈、颈扭伤、肌张力障碍运动严重紊乱 与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状 主要对迟发性呕吐有效,恶心呕吐的治疗机制及特点（2）,皮质类固醇激素地塞米松、甲基强的松龙 抗吐机制不明，可能是稳定CTZ膜受体 地米520mg，甲强2080mg，提前半小时使用 不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效 短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用,恶心呕吐的治疗机制及特点（3）,抗组胺受体H1类药物 非那根苯海拉明扑尔敏 主要作用镇静、对抗锥体外系症状,恶心呕吐的治疗机制及特点（4）,5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒 提前作用 与激素合用明显提高疗效 对急性呕吐及迟发性呕吐均有效 注意副反应的处理便秘 便秘的处理提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果 可用药物及方法新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等 两天开塞露 三天硫酸镁甘油盐水123灌肠,5-HT3受体拮抗剂上市历史,目前FDA批准上市的产品有4个昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点,与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均9小时 肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大,建议用最小有效剂量 对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率CR 高剂量顺铂48-73 中致吐性抗癌药物60-85 对迟发性呕吐控制不佳 CR率28 对预期性恶心/呕吐控制不佳 常见的副作用 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,Ondansetron,第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂 对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安7454 对放疗引起的呕吐有高效作用100 耐受性好，不引起锥体外系反应 不良反应头痛6、便秘2,Ondansetron疗效,急性呕吐有效率CRMajor Ondan 胃复安 P值 DDP 73 41 0.001 非DDP 74 54 0.001 放疗 100 70 0.001 迟发性呕吐的有效率CRMajor Ondan 胃复安 P值 DDP 53 59 0.485 非DDP 83 66 0.001 放疗 92 79 0.081,,,,,,,Granisetron,与5-HT3受体亲和性特别高 起效快，可在呕吐期间使用 对强致吐性药物有很好的抗吐作用 可连续使用多周期，耐受性高 剂量单一，不需调整，使用方便 病人愿意选择 无锥体外系反应 不良反应头痛、便秘、皮疹、肝酶,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点,与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂, 对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似 FDA批准的适应症 2003.7.25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 2008.2.9 术后恶心呕吐,药理药代小结,帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐,*,**,** 帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼 P 0.0003 * 帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼 P 0.05,帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐,治疗恶心呕吐的体会,止吐药物联合作用 前期第1或2代5-HT3受体拮抗剂地塞米松 后期第2代5-HT3受体拮抗剂灭吐灵地塞米松 口服（Granisetron及Tropisetron）和静脉联合使用 注意药物使用细节 副作用处理 抑酸药的使用 急性呕吐和迟发性呕吐分别对待 注重首次治疗的影响 严重的呕吐多种方法合用（2代灭吐灵非那根地塞米松）、（丙泊酚咪达唑仑）等,骨 髓 抑 制,血液成分的半衰期 RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours） 慢、少 快、多 分级CTC-AE 3.0版,,骨髓抑制,近期反应CTX 中期反应VCR、NVB、VP16、CBP 延期反应MMC、TMA、CPT-11 轻度毒性5-Fu、MTX、PTX 中度毒性DDP、CTX、IFO、PEM 重度毒性CBP、DTX、VP16、ADM、EPI、 NVB、CPT-11、TOP,,ECOG 1594 血液学毒性,Arm A 顺铂/泰素 ,Arm B 顺铂/健择 ,Arm C 顺铂/泰索帝 ,Arm D 卡铂/泰素 ,,N Gr 3/4 白细胞减少 Gr 3/4 血小板减少 Gr 3/4 贫血,290 18/57 3/2 12/1,280 23/39 19/29* 28/1*,289 20/49 2/1 14/2,284 21/43 8/2 9/1,,*p0.05.Arm A,晚期或转移性NSCLC一线治疗 重要协作组研究集合分析不良反应,结果安全性,ASCO 2007 Manegold C et al., Abstract LBA7514,NSCLC First-line treatment,BevCisGem治疗化疗初治进展 /复发NSCLC,晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的 III期研究 即刻对比延迟泰素帝 毒性,Fidias 等. ASCO 2007. LBA7516.,晚NSCLC 2-线 Pemetrd vs DTX毒性,骨髓抑制的处理,正确的使用化疗药剂量、时间 剂量的调整各种方案不同 度骨髓抑制一般不调整 度75、度50 骨髓抑制后治疗 预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现抑制后可考虑预防性使用）,骨髓抑制的处理原则,少量多次成分输血 小剂量肾上腺皮质激素 雄性激素 补肾补气养血中药阿胶、党参、黄芪等 升血药物升白安、利血生、复方皂矾丸 G-CSF的应用 IL-11及TPO的应用,G-CSF的应用原理,促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟 动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环 使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用,G-CSF的应用体会,皮下注射较低剂量时维持有效血药浓度 避免在化疗前或与放化疗同时应用提高WBC及PLT对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的PLT下降 高剂量优于低剂量，早用优于晚用 既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用G-CSF，化疗结束后2472小时使用 G-CSF与抗生素合用时增效 一般而言用至WBC 10109/L 注意G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用 1.52.0109/L 75100ug，qd； 1.01.5109/L 100200ug，qd； 1.0109/L 300ug，qd 使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓,粒细胞减少性感染,WBC1.0109/L，N0.5109/L时感染发生率急剧上升 多为革兰氏阴性菌 当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现 感染部位呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管 抗生素及G-CSF联合应用 长时间应用抗生素时注意霉菌感染 体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染,血小板减少,药物GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等 血小板输注50109/L，2050109/L伴出血倾向时， 25109/L（日本标准） 抗血小板抗体HLV匹配、去白细胞、放射性照射 IL-11及TPO的应用起效慢，有延续作用，一般在 50109/L时应用，若5075109/L时停用 注意IL-11及TPO引起的高血压及血栓性疾病,心脏毒性,药物蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU、Herceptin 心脏毒性表现S-T段下移、QRS波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等 监测心电图及心脏超声LVEF50或较基线时15时停药,心脏毒性药物使用剂量,ADM 400mg/m2 3.5 550mg/m2 11 700mg/m2 15 ADM累积剂量450550mg/m2 ADM与CTX、BLM、VCR合用及纵隔放疗时，累积剂量300450mg/m2 EPI累积剂量900mg/m2,心脏毒性药物的防治,EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量 心肌保护药物氨磷汀 抗氧化剂WitC、WitE、谷胱甘肽、ATP、辅酶Q10、K-Mg离子等 心肌营养磷酸肌酸钠等,HERA试验 心脏不良事件,Trastuzumab Observation n1678 n1708 Variables No. No. Cardiac death 0 0.00 1 0.06 Severe CHF 10 0.60 0 0.00 Symptomatic CHF 36 2.15 2 0.12 Confirmed significant LVEF drops 51 3.04 9 0.53 Any type of cardiac endpoint 61 3.64 10 0.59 At least one LVEF drop 118 7.03 35 2.05,,,,HERA试验 心脏不良事件恢复,Median time to Range time to No. recovery days recovery days Severe CHF n10 Recovery to asymptomatic 880 Recovery of LVEF 55 660 124 36 409 Symptomatic CHF n36 Recovery of LVEF 55 2467 151 26 831 Confirmed significant LVEF drops n51 Recovery of LVEF 55 3569 191 13 831 Any type of cardiac endpoint n61 Recovery of LVEF 55 4167 189 13 831,,,,肝脏毒性,损伤机制 肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药） 肝纤维化（MTX） 肝静脉闭塞（5-Fu、大剂量化疗、移植） 临床表现 乏力恶心厌食 血清酶学的改变 B超或CT肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化 严重者肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等,肝脏毒性,与其他原因引起的肝损伤相区别 肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓） 既往肝病（肝炎、肝硬化） 全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等） 抗肿瘤药物的调整（一般认为） 2倍正常值正常使用 5倍正常值停用 之间减量使用,肝脏毒性,保肝药物的使用 传统药物WitC、肝泰乐 还原型谷胱甘肽（古拉定） 异甘草酸镁（天晴甘美） 复方甘草酸苷 多烯磷脂酰胆碱 复合辅酶 糖皮质激素 等等,肾脏毒性,损伤机制 直接损伤肾小球及肾小管细胞 肿瘤溶解综合征 尿酸性肾病综合征 临床表现 乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿 尿素氮肌酐异常 高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症 B超或CT肾积水、尿路闭塞 严重者肾病综合征、尿毒症,肾脏毒性,引起肾毒性的药物 DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等 对策当DDP 60mg/Day时 水化25003000ml/Day 利尿应用HD-DDP前后6小时 尿量150200ml/h 以后23天尿量100ml/h 细胞保护剂氨磷汀、硫代硫酸钠等 糖皮质激素 IFO、CTX 美司钠,神经毒性,引起神经毒性的药物 MTX鞘内注射脑脊髓膜炎、脊髓病 5-Fu小脑损伤 VCR末梢N损伤，VLB、VDS、NVB DDP听力障碍、腱反射低下 OXA外周感觉减退或异常 PTX175mg/m2开始出现、250mg/m2 70 DTX累积剂量 400mg/m2，严重神经毒性,神经毒性,对策 促进排泄水化、利尿 注意用药剂量，严格控制累积剂量 注意用药方法和细节 药物保护B族Wit、还原性谷胱甘肽 氨磷汀 钙-镁离子,粘膜炎,抗代谢类药物MTX、5-Fu多见 给药后210天出现 化疗药直接损伤、WBC感染引起 WHO分级红斑；孤立溃疡； 融合溃疡；出血性溃疡,粘膜炎防治,减少至粘膜的化疗药量 冷却 50；别嘌醇漱口2/3 调整上皮细胞的增殖 G-CSF、WinE 重组人表皮生长因子（金因肽） 减轻症状 冷却、利多卡因/地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染,其他毒性,肺毒性CTX、IFO、BLM、CPT11、Irresa 内分泌毒性激素水平下降 生殖毒性 过敏反应紫杉类、靶向药物 皮肤毒性、脱发 乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染,培美曲塞的副作用,、期，剂量为 500 和 600 mg/m2， 880例患者 不补充叶酸和维生素B12 出现度中性粒细胞减少4050 度血小板下降15 CTC 度皮疹5（地塞米松能改善或预防） 胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）10 当合并血液学毒性时增加死亡 短暂的度转氨酶升高,补充叶酸及维生素B12的由来,归功于基础研究及统计学家 基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高 中性粒下降更严重 叶酸和维生素B12可降低胱硫醚或高半胱氨酸的浓度 试用叶酸和维生素B12可减少血液学毒性 试用叶酸和维生素B12并不降低疗效,补充叶酸及维生素B12的作用,未接受补充 接受补充 P 值 394例 196例 4度血液学和 度非血液学毒性 33 12 0.0001 4度中性粒细胞减少 28 9 0.0001 4度血小板减少 6 1 0.001 3/4度粘膜炎 5 0.5 0.002 3/4度腹泻 5 4 NS 3/4度感染 3 1 NS 4度中性粒减少度粘膜炎 3 0 0.002 4度中性粒减少度腹泻 3 1 NS 4度中性粒减少度感染 1 1 NS,,,,补充叶酸及维生素B12的方法,维生素B12和叶酸的补充是必须的 在首剂培美曲塞给药前的7天内必须接受至少5次日剂量的叶酸，而且需持续口服到培美曲塞最后给药时间后的21天 最常用的口服叶酸剂量为400ug，多维元素片1片 在首剂培美曲塞给药前一周必须肌肉注射维生素B12一次，之后每3个周期肌肉注射一次一个周期为21天 之后的维生素B12注射可在培美曲塞给药的同一天进行 维生素B12的剂量为1000ug 根据间皮瘤的期临床试验，维生素的补充不影响疗效 国中人的叶酸补充更为重要 叶酸比维生素B12更为重要,药 代,Pem/DDP药代无相互影响 叶酸和维生素B12对Pem药代无影响 半衰期3.5小时，24内7090以原形从尿排出 多周期使用不影响药代 多周期使用对中性粒无累积毒性 中性粒下降至最低点时间89.6天，4.27.5天恢复 剂量限制性毒性是骨髓抑制,过量使用,过量使用经验较少 过量的不良反应血液学毒性、粘膜炎、腹泻、皮疹（与补充叶酸和维生素B12不足相似） 过量使用后，或出现严重不良反应时，使用甲酰四氢叶酸解救，用法 首剂100mg/m2，以后50mg/m2，静滴，每6小时1次，连续8天,Thanks For Attention,