药化总复习2010.ppt
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1、复 习 第二章 中枢神经系统药物,镇静催眠药,分类,巴比妥类 苯二氮卓类 其他,异戊巴比妥 地西泮 酒石酸唑吡坦 扎来普隆 佐匹克隆,巴比妥类,理化性质,1,酸性 2,水解性 3,与金属离子反应 与铜盐作用 紫色络合物;含硫的巴比妥反应后显绿色 硝酸银试液作用 一价银盐可溶,二价银盐白色沉淀,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用,当5位的两个氢被取代后才呈现活性 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,苯二氮卓类, 西泮 唑仑,结构对比,地西泮理化性质,水解性: 酰胺结构,1-
2、2间水解 烯胺结构,4-5间水解可逆性水解 与生物碱试剂显色, 具有叔胺的结构 体内代谢、由代谢物改造的药物名称、结构异同点,抗癫痫药,化学结构 环内酰脲类 二苯并氮卓类 GABA衍生物 脂肪羧酸及其它类,苯妥英钠 卡马西平 普洛加胺/卤加比 丙戊酸钠,苯妥英钠合成,理化性质,1,碱性 2,水解 3,鉴别反应:吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐,卡马西平理化性质,稳定性 片剂在潮湿环境中保存时,药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化,导致溶解和吸收差所致 长时间光照,固体表面由白变橙黄色?,抗精神失常药,化学结构分类,1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类(硫杂蒽类) 3, 丁酰苯类 4,
3、二苯丁基哌啶类 5,二苯并氮杂卓类和 二苯并氧氮卓类 6, 取代苯甲酰胺类,盐酸氯丙嗪、奋乃静 氯普噻吨 氟哌啶醇 五氟利多、匹莫齐特 氯氮平、奥氮平 舒必利,盐酸氯丙嗪,理化性质,1, 酸性 2,还原性 3,鉴别反应,体内代谢,苯环的氧化(羟基化)、硫原子氧化、侧链氮原子的脱烷基化、侧链的氧化,噻吨类 抗精神病药,几何异构体: 侧链与母核2位取代基同边者为Z型(cis-isomer),反之为E型(trans-isomer) 活性一般 cis trans,氟哌啶醇,在105干燥时,降解,产物可能是脱水产物 片剂处方中如有乳糖,可与乳糖中的杂质5-羟甲基-2-糠醛加成 遇强氧化剂加热,生成氟化氢
4、,氯氮平,非经典的抗精神病药物 治疗毒性:,产生硫醚类代谢物,抗抑郁药,按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药) 单胺氧化酶抑制剂 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂,代表药物 盐酸丙咪嗪、阿米替林 吗氯贝胺、异烟肼 盐酸氟西汀,镇痛药,来源分类 吗啡类镇痛药(天然) 合成镇痛药,吗啡喃类 苯吗喃类 苯基哌啶类 氨基酮类,吗啡 喷他佐辛 哌替啶、芬太尼 美沙酮,盐酸吗啡,结构特点(哪5个环、环的 结构、手性) 理化性质,1,酸碱性 2,还原性 3,脱水及分子重排 4,鉴别反应,半合成镇痛药/吗啡分子的结构修饰,C3-OH的改造 C6-OH的改造 17位结构修饰 6,14位引入乙撑或乙烯
5、撑,着重了解改造后的成果,如镇痛性、成瘾性如何,激动剂变拮抗剂等,特色药物的名称及主要应用要掌握,如:可待因、纳洛酮、二氢唉托啡,喷他佐辛 / 镇痛新,理化性质 1.具有叔氮原子,可与酸成盐 2.具有酚羟基,与三氯化铁显黄色 3.烯烃结构,具有还原性,使高锰酸钾溶液褪色,盐酸哌替啶,水解性:,水解倾向小,原因:空间位阻,主要代谢物,哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸,中枢神经系统毒性,代谢缓慢,盐酸美沙酮,结构特点 理化性质,游离碱的有机溶液在30贮存时,形成美沙酮的N氧化物 羰基的化学活性低,原因:空间位阻 水溶液与生物碱试剂生成沉淀:与苦味酸,与甲基橙试液,镇痛药构效关系(3点),平坦的芳
6、环 碱性中心,碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方,神经退行性疾病治疗药物 一、抗帕金森病药物 :拟多巴胺药(左旋多巴) ;外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴 苄丝肼) ;多巴胺受体激动剂(溴隐亭 罗匹尼罗) ;多巴胺加强剂及其他药物(雷沙吉兰) 二、抗阿尔斯海默病药物: 乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐 塔克林); 其他药物(吡拉西坦),第三章 外周神经系统药物,拟胆碱药,分类 天然:硝酸毛果芸香碱 合成:氯贝胆碱,氯贝胆碱,特点及应用 不易被胆碱酯酶水解 主要用于手术后腹胀气、尿潴留,药物研究历程,即 乙酰胆碱能否直接应用?Why? 乙酰胆碱的结构改造。
7、改造的位点、效果,硝酸毛果芸香碱理化性质,酸碱性 稳定性 水解、差向异构 鉴别反应:显硝酸盐的鉴别反应,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 (M1/M3 ) 口腔干燥症 呫诺美林 (M1 ) 阿尔茨海默病,乙酰胆碱酯酶抑制剂,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类: 毒扁豆碱 季铵类: 溴新斯的明 叔胺类: 盐酸多奈哌齐,溴新斯的明,理化性质: 1.水解,水解产物的反应(与重氮苯磺酸反应,红色的偶氮化合物) 2.溴化物的鉴别反应,M胆碱受体拮抗剂分类,1, 颠茄生物碱类 硫酸阿托品 2, 合成类 -溴丙胺太林,理化性质,1, 碱性 2, 水解性 3, 鉴别反应,Vitali反应 重铬酸钾氧化 生物碱
8、显色剂,手性c,茄科生物碱类的中枢作用:氧桥,羟基,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,其他茄科生物碱类,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、 R1和R2 2、 R3,大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH 3、 X 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离,以n=2为最好,N-胆碱受体拮抗剂,生物碱类N受体拮抗剂 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 甾类N受体拮抗剂,氯筒箭毒碱 苯磺阿曲库铵 泮库溴铵,肾上腺素受体激动剂,按 化 学 结 构,苯乙胺类 :AD、NA、异丙肾上腺素、 沙丁胺醇、多巴
9、胺,苯异丙胺类:麻黄碱、间羟胺、甲氧 明、甲氧那明,主要学习药物,肾上腺素 盐酸麻黄碱 沙丁胺醇,如何根据结构判断药理作用?,肾上腺素理化性质,1, 酸碱性 2,消旋化 3,还原性 4.鉴别反应,体内代谢,在体内受单胺氧化酶、儿茶酚氧位甲基转移酶等酶的作用而失去活性 容易被消化道破坏口服无效,盐酸麻黄碱,性质 1. -氨基-羟基化合物的特征反应 高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺 2,水溶液与碱性硫酸铜试液作用,形成蓝紫色配合物,加乙醚振摇后,放置,乙醚层显紫红色,水层变成蓝色,手性,沙丁胺醇,性质 1. 具有酚羟基,水溶液加三氯化铁试液,振摇,溶液显紫色,加碳酸氢钠试液转为橙红色 2.
10、本品的弱碱性溶液加铁氰化钾,再加4-氨基比林生成橙红色缩合物,加三氯甲烷振摇,放置分层,三氯甲烷层显橙红色,组胺H1受体拮抗剂,乙二胺类: 氨基醚类: 丙胺类: 三环类: 哌嗪类: 哌啶类:,安体根 苯海拉明 马来酸氯苯那敏 氯雷他定 西替利嗪 咪唑斯汀,扑尔敏理化性质,吡啶环的开环,及开环后的显色 马来酸可使紫色的高锰酸钾溶液褪色 具有叔胺结构,显色反应 与枸橼酸醋酐加热后显红紫色 与三硝基苯酚生成黄色沉淀,氯雷他定,盐酸西替利嗪,咪唑斯汀,抗组胺药构效关系,Ar1和Ar2为苯环或芳杂环,芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药
11、物 XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类) n通常为2, 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异: 手性中心近芳环端:右旋体活性高 手性中心近氨基端:差别不大 几何异构体:反式(E)活性比顺式(Z)大,局部麻醉药 分类,芳酸酯类(普鲁卡因) 酰胺类(利多卡因) 氨基酮类:盐酸达克罗宁 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,其它类,盐酸普鲁卡因,合成,理化性质,1、还原性 2、水解性 3、鉴别反应,盐酸利多卡因,合成,局部麻醉药的构效关系,结构骨架,局部麻醉药的亲脂部分,可改变范围较大,可为芳烃或芳杂烃 苯环邻、
12、对位上引入供电子取代基:-OH、-NH2、-OR时,局麻作用较未取代的苯甲酸衍生物强,而吸电子取代基作用减弱。 氨基芳酸酯的苯环上邻位上再有其他取代基时,如-Cl 、 -OH 、 -OR,由于位阻作用,延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长,局部麻醉药的亲水部分,氨基可为仲胺或叔胺,仲胺的刺激性大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用,多用叔胺 烷基以34个碳原子时作用最强,且以两个烷基相同时多见。3个以上碳原子时刺激性也增大 也可为脂环胺,其中哌啶的作用最强,局部麻醉药的中间部分,中间链与局麻药的作用持续时间及作用强度有关,并决定药物的稳定性。当X以生物电子等排体CH2 , O ,NH ,
13、S 取代时,形成不同的结构,麻醉作用持续时间顺序为:,麻醉作用强度次序为:,中间链中n以2-3为好,碳链延长,可增加局麻效果,但毒性增大。 当酯碱上的 C原子上有烷基取代时,由于位阻作用,使酯键不易水解,局麻作用增强,作用时间延长,但毒性增大,第四章 循环系统药物,-受体阻滞剂,b-受体阻滞剂分类 非选择性b-受体阻滞剂:普萘洛尔,纳多洛尔,吲哚洛尔、艾多洛尔 选择性b1受体阻滞剂:如普瑞特罗、扎莫特罗、普拉洛尔,美托洛尔和阿替洛尔 非典型的b受体阻滞剂:对、都有阻滞作用如拉贝洛尔,结构特点,盐酸普萘洛尔,合成,钙通道阻滞剂类药物,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 苯烷胺类: 苯并硫氮卓
14、类: 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类: 普尼拉明类:,分类,硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 桂利嗪 普尼拉明,硝苯地平,理化性质:歧化反应,同类药物:尼莫地平(脑血管)、尼群地平(高血压)、氨氯地平,结构特点:两个手性C,取代基均位于环的同侧(平面上方,均为S构型),钠通道阻滞剂 分类,Ia类:奎尼丁、普鲁卡因胺 Ib类:盐酸美西律、利多卡因 Ic类:普罗帕酮,Ia类钠通道阻滞剂,硫酸奎尼丁从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳(3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体,钠通道阻滞剂:盐酸美西律,性质:1.水溶液加碘试液生成棕红色复盐沉淀 2. 与四苯硼钠反应生成白色沉淀,钾通道阻
15、断剂盐酸胺碘酮,理化性质(鉴别),羰基鉴别反应 加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀 碘分解:加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,作用特色:口服吸收慢,起效慢(约1周),生物利用度不高,半衰期长(9-44天),分布广泛,血管紧张素转化酶抑制剂:卡托普利,化学结构、手性,理化性质,水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物 在强烈条件下,酰胺也可水解,同类药物:依那普利、福辛普利,卡托普利,作用机制:抑制ACE(同时是缓激肽酶) 不良反应:干咳(缓激肽在体内的大量聚集)、味觉丧失、蛋白尿等(巯基) 改造的同类药物 马来酸依那普利(羧酸替代巯基,进一步成酯,前药)
16、 福辛普利(次膦酸基替代巯基),血管紧张素II受体 拮抗剂氯沙坦,作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高 的亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多 巴胺受体、5-HT受体等无作用,结构特点:联苯四氮唑,非联苯四氮唑药物:依普沙坦、替米沙坦,NO供体药物,经典的硝酸酯类血管扩张剂 包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 代表药物:硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯 非硝酸酯类药物 代表药物:吗多明、硝普钠,硝酸甘油,理化性质,加热或强烈碰撞会爆 碱性下迅速水解为醇、烯或醛 加入KOH试液加热生成甘油,加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,硝酸异山梨醇
17、酯/消心痛:,性质: 1. 强热和撞击下会发生爆炸 2. 在酸、碱溶液中,硝酸酯易水解 3. 鉴别:水解后加新制儿茶酚胺溶液,摇匀,加硫酸后,显暗绿色,强心药 1.强心苷类: 地高辛 结构特点:1.属于强心甾烯 2.五元不饱和内酯环 3.糖基由三个D洋地黄毒糖 组成 鉴别:与苦味酸形成有色的络合物,该络合物在495nm处有最大吸收 2、磷酸二酯酶抑制剂:氨力农、米力农,调血脂药,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 树脂类 不饱和脂肪酸类 甲状腺素类,洛伐他汀,理化性质,结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅
18、速水解 同类药物:辛伐他汀(天然)、普伐他汀(半合成)、阿托伐他汀(全合成),抗血栓药,抗血小板药 抗凝血药 溶血栓药,氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班 华法林、枸橼酸钠、肝素钠 尿激酶、链激酶,氯吡格雷,手性药物,S构型右旋,药用为其硫酸盐 前药,需在体内代谢后才有活性 选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷(ADP)受体结合,作用于肾上腺素受体的药物,非选择性-受体拮抗剂 选择性1-受体拮抗剂:哌唑嗪 2-受体激动剂:可乐定、甲基多巴,短效竞争性:酚妥拉明,长效非竞争性:酚卞明,利血平,作用于交感 神经末梢药物,理化性质 在光和热的影响下,C3位上发生差向异构化 氧化变色 具酯类结构,酸碱可促其
19、水解,第五章 消化系统药物,抗溃疡药,H2受体拮抗剂 西咪替丁 雷尼替丁 质子泵抑制剂 奥美拉唑,非经典结构的?,西咪替丁理化性质,1,碱性 2,水解性 3,鉴别 胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水 ) 含硫化合物的鉴别:醋酸铅试纸,不良反应:与雌激素受体结合 药物相互作用:药酶抑制剂,雷尼替丁,性质:含硫化合物的鉴别:醋酸铅试纸,结构特征:顺反异构(反式) 二甲氨基甲基(提供碱性),质子泵抑制剂:奥美拉唑,性质:1.酸碱两性 2.强酸水溶液中不稳定 3.前药,,止吐药,5-HT3受体拮抗剂: NK1受体拮抗剂,昂丹司琼、托烷司琼 阿瑞匹坦,昂丹司琼,结构特点:咔唑酮、咪唑 同类药物:格拉司琼、托烷
20、司琼,促动力药,多巴胺D2受体拮抗剂 外周性多巴胺D2受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂,甲氧氯普胺 多潘立酮 西沙比利、莫沙比利,肝胆疾病辅助治疗药物,联苯双酯,鉴别,异羟肟酸铁盐试验显暗紫色 亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛 后者能与变色酸成紫红色,第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,水杨酸类:乙酰水杨酸 苯胺类:对乙酰氨基酚 吡唑酮类:安乃近 3,5-吡唑烷二酮:羟布宗 邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸 芳基烷酸类:吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠 1,2-苯并噻嗪类:吡罗昔康 COX-2抑制剂:塞来昔布,阿司匹林,合成、杂质、鉴别,理化性质 水解及产物的氧化 鉴别反应,杂质鉴别: 1. 水杨酸
21、:利用水杨酸与硫酸铁铵试液的显色反应,采用比色法 2. 酯类:不溶于碳酸钠试液,检查药物在碳酸钠试液中的澄明度 性质 : 1. 酯键易水解失效邻助效应 2. 鉴别:与三氯化铁显色紫堇色,对乙酰氨基酚,合成、杂质、鉴别 杂质成分:对氨基苯酚 杂质来源:合成及储存 鉴别:对氨基苯酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钾生成蓝色配合物,稳定性,空气中较稳定,水溶液中稳定性差,与溶液pH值有关。 水解产物进一步氧化成醌亚胺类化合物,颜色逐渐变为粉红至棕色,最后为黑色,性质及鉴定,酰胺键性质 酚羟基性质,羟布宗,理化性质 酸碱性 鉴别,甲芬那酸,同类药物:格拉非宁、夫洛非宁,吲哚美辛,稳定性:水解,强酸强碱易水解
22、产物进一步氧化。,其他的芳基乙酸药物:托美丁钠、依托度酸 芳基乙酸类的前体药物 萘丁美酮,双氯芬酸钠,萘普生,布洛芬,合成,理化性质,酸碱性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 鉴别反应异羟肟酸铁盐反应,手性代谢问题,布洛芬目前以消旋体给药。其活性成分是S(+),R(-)无效,但在消化道吸收过程中酶的作用下,转变成活性的S体,吡罗昔康,理化性质 酸碱性 鉴别 本品的三氯甲烷溶液加三氯化铁,显玫瑰红色,同类药物:美洛昔康、舒多昔康 、噻吩昔康 、伊索昔康 、安吡昔康,COX-2 抑制剂,塞来昔布,抗肿瘤药 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物,机制,肿瘤治疗的新靶点及其
23、药物,烷化剂的分类,目前该类药物,按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,代表药物,环磷酰胺,理化性质:水溶液不稳定,遇热更易分解 鉴别:无水碳酸钠加热熔融后,冷却,滤过,滤液加硝酸使呈酸性后,显磷酸盐和氯化物的鉴别反应,体内代谢:两条途径,环 磷 酰 胺,4-羟基环磷酰胺,4-酮基环磷酰胺,醛基代谢物(开环物,不稳定),羧酸代谢物物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性显著,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织,等摩尔,细胞毒作用,去甲氮芥,环磷酰胺的代谢途径,卡莫司汀,理化性质 对酸、碱均不稳定。分解可释放出氮和二氧化碳 在氢氧化钠
24、条件下水解,经稀硝酸酸化后,显氯化物鉴别反应,白消安,碱性条件下不稳定,易水解失效,遇热水解加速,顺铂,结构特征:平面 理化性质: 加热至170时即转化为反式,反式无效 本品水溶液不稳定,能逐渐水解和转化成反式,同类药物:卡铂、奥沙利铂,抗代谢药物,嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂,尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物,代表药物,氟尿嘧啶,合成,理化性质,空气及水溶液中非常稳定,在亚硫酸钠水溶液中较不稳定,遇强碱条件则发生开环反应 可使溴试液褪色 与碱熔融破坏后的水溶液显氟化物的特殊反应,盐酸阿糖胞苷,胞嘧啶的拮抗物 水溶液显氯化物的鉴别,口服吸收较差,作用时间短,在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基,生成无活
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