药理学第一至四章.ppt
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1、药理学,陈少雅 福建医科大学药学院 药理学系,英国著名的细菌学家亚历山大弗莱明/英国病理学家弗洛里/德国生物学家钱恩,第一章 药理学总论绪言,药理学(pharmacology) 医学基础学科 药物 (drug) 物质 药物效应动力学(pharmacodynamics) 药物代谢动力学(pharmacokinetics) 性质与任务 实验方法:临床药理学(clinical pharmacology) 药物发展史 新药开发与研究 学习方法及参考书,药理学,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物,药物对机体的作用及作用机制,药物在机体影响下所发生的变化及其规律,改变或查明机体的生理功能和病理状态,用以
2、预防、诊断治疗疾病的物质,性质与任务,性质 桥梁学科 基础医学与临床医学; 医学与药学 学科任务 阐明药物作用及作用机制 研发新药及老药新用途 提供重要的科学依据和研究方法 实验方法 实验药理学;实验治疗学;临床药理学,药理学发展简史,古代 生活经验 中国 公元前1世纪 神农本草经 365种 唐 代:新修本草(唐本草) 844种 明 代: 本草纲目 52卷,1892种,190万字 国外 公元前 医神:古希腊阿伊斯古拉普斯(Aesculapius) 西方医学之父:古希腊希波克拉底 (Hippocrates)(460-337BC) 医学从迷信发展到对病程作系统的观察 希波克拉底格言录摘录 “人生矩
3、促,技艺长存”; “机遇诚难得,试验有风险,决断更可贵”,中华人民共和国卫生部 标志图案,希波克拉底誓词核心,对知识传授者心存感激; 为服务对象谋利益,做自己有能力做的事; 绝不利用职业便利做缺德乃至违法之事; 严格保守秘密,药理学发展简史,公元1世纪前后 埃及 埃伯斯医药籍 (Ebers Papyrus) 公元2世纪 古罗马医学大师盖仑(Galen)(130-200):解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发现; 对植物,动物和矿物的药用价值作了研究;建立血液的运动理论(最重要成就) 黑暗时期(Dark Ages) 公元476年-公元1000年 封建神学时代, 欧洲发展最慢的时期,药理学发展
4、简史,7世纪英国W.Harvey(1578-1657)发现血液循环 意大利F.Fontana(1720-1805) 天然药物都含有活性成分 德国药师Serturner(1783-1841,1804)从阿片中提纯吗啡结晶 法国Magendi 和Bernald证明士的宁/筒箭毒碱作用部位(青蛙实验) 德国R.Buchheim(1820-1879)建立第一个药理学实验室,第一本教科书,第一部杂志,成为第一位药理教授;其学生Schmiedberg器官药理学 德国P.Ehrich(1854-1915)筛选出砷凡纳明 英国Florey分离青霉素,化学治疗学的发展 英国生理学家Langley提出药物作用受体
5、假说,W.Harvey,药理学发展简史,新药开发的黄金时代 20世纪30年代50年代 研制开发的药物:磺胺类药物抗生素合成抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血压药抗精神失常药抗癌药激素类药物维生素类药等 当代药理学的发展 单一学科综合学科宏观研究微观研究 分支学科 分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学,新药开发与研究,新药 化学结构、药品组份、药理作用不同于现有药品的药物 药品管理法对新药的定义 未曾在中国境内上市销售的药品 已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂 新药研发过程 临床试验期(初步临床药理及人体安全性)期(治疗作用初评)期(确证治疗作用)期(应用研究
6、),新药类别,一类 未在国内外上市销售的药品: 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 二类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其 药理作用的原料药及其制剂 五类 改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂 六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂,临床前研究,临床研究,新药研发过程,上市后药物监测,临床前药理学研究,药效学研究 筛选安全有效质量可控的先导化合物 新药药效学研究技术指导原则 主要药效学应在体内、体外两种以上实验方法获得证明(其中一种必须是整体
7、的正常或病理模型,实验模型必须能反映药物作用的本质与治疗指征的相关性,证明作用强度、特点及与老药相比的优点) 一般药理学研究 主要药效以外的广泛药理作用 药动学研究 新药在动物体内的动态变化及规律 新药毒理学研究 外源性物质对机体伤害作用的科学 新药安全性评价 全身性用药的毒性试验;局部用药的毒性试验;特殊毒性试验;药物依赖性试验,临床药理学研究,期临床试验 (临床药理和毒性作用试验期)初步临床药理及人体安全性 期临床试验(临床治疗效果的初步探索试验)治疗作用初评 期临床试验(治疗的全面评价)确证治疗作用 期临床试验(销售后的临床监视期)应用研究、调查、监视,第二章 药物代谢动力学,药物代谢动
8、力学 研究药物的吸收分布代谢排泄(ADME)过程 (体内过程) 用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律 药物的跨膜转运:药物通过单层或多层细胞膜 药物跨膜转运的方式 滤过 简单扩散(被动扩散,主要方式) 载体转运,药物的体内过程及作用部位药物浓度变化的关系,药物通过细胞膜的方式,药物转运的方式模式图,简单扩散(simple diffusion), 绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物,在机体内环境的pH值下,解离度符合Handerson-Hasselbalch公式,体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影响,影响药物通透细胞膜的因素,简单扩散:绝大多数药物按此方式通过细胞膜 简单扩散速度的影
9、响因素 药物的解离度 体液的pH值 膜两侧的浓度差(符合Fick氏定律) 膜面积 药物分子的脂溶度 细胞膜的厚度 局部的血流量,通透量(单位时间分子数),第二节 药物的体内过程,吸收 给药途径: 口服 per os (po) 首过消除(first pass elimination):肠壁及肝脏 又称首过代谢首过效应 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药 静脉注射 intravenous injection (iv) 肌肉注射 intramuscular injection (im) 皮下注射 subcutaneous injection (sc) 动脉内注射 intra-arterial (ia
10、),分布,肠 血浆 组织 和血浆蛋白结合药物 和组织结合药物 游离药物 游离药物 游离药物 受体 游离药物(原尿) 尿, 血浆蛋白结合率, 药物的酸碱度决定蛋白结合类型 弱酸性药物- 白蛋白 弱碱性药物- 白蛋白脂蛋白1酸性糖蛋白 D + P DP 药物与血浆蛋白结合的特点 非特异性 可逆性 饱和性 结合的药物暂时失活, 高血浆蛋白结合率 的药物相互作用,两种药物符合下列条件者有临床意义,需减量 血浆蛋白结合率高(达90%以上) 分布容积(Vd)小 消除慢 治疗指数低, 器官血流量 血流量丰富的器官,分布快 组织细胞结合 特殊亲和力组织浓度高;发挥药效,贮药,毒性 体液的pH值和药物的解离度
11、体内屏障 血脑屏障(blood-brian barrier, BBB) 血脑,血脑脊液及脑脊液脑组成 血脑屏障的通透性(小分子非解离型高脂溶性) 胎盘屏障 绝大多数药物能通过妊娠期应谨慎用药 血眼屏障 脂溶性小分子, 药物代谢的作用 减毒失效;增效増毒 药物代谢的部位 主要是肝脏, 还有胃肠肺皮肤肾, 体内各种组织 药物代谢步骤 相(氧化还原水解)相(结合) 细胞色素P450单加氧酶系(CYP) 药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导剂(利福平乙醇卡马西平) 自身诱导剂(苯巴比妥格鲁米特甲丙氨酯苯妥英保泰松) 药酶抑制剂(别嘌醇氯霉素异烟肼双香豆素西咪替丁),代谢(生物转化),代谢(生物转化),步骤
12、 结果, 药物代谢酶,特异性酶:AChE,MAO,COMT 非特异性酶 肝药酶:细胞色素P-450酶系统(CYP),超家族:家族(数字,40%以上),亚家族(英文字母,55%以上)和单个酶(数字)3级 与药物代谢有关者:CYP3A4和CYP2 个体差异大者:CYP2D6和CYP2C,CYP3A4,家族,亚家族,同工酶,药物代谢,结合反应,Fe 3+,Fe 2+,Fe 2+,Fe 3+,代谢产物, 肝药酶的特点,非特异性(专一性低) 活性有限 个体差异大 受某些药物诱导增生或抑制, 肝药酶诱导剂和抑制剂,肝药酶诱导剂:巴比妥类苯妥英钠乙醇卡马西平 可诱导酶的增生或活性增强的药物 肝药酶抑制剂:胺
13、碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的药物,排泄, 肾脏排泄(主要) 肾小球滤过 肾小管主动分泌(有机酸/有机碱载体) 肾小管重吸收(酸吸酸/碱吸碱/酸碱互排) 肾脏排泄的影响因素 消化道排泄 肠肝循环(hepatoenteral circulation) 其他途径的排泄 汗液唾液泪液乳汁头发皮肤呼吸道,尿pH值对药物肾脏排泄的影响,酸性尿pH5.0,碱性尿pH7.0,第三节 房室模型,封闭性房室系统 开放性房室系统 开放性一房室模型 开放性二房室模型 开放性三房室模型 房室模型的运用目的 定量分析药物在体内的动态过程,药物经静脉注射和口服给药的二室模型,药-时曲线(一次静脉注射药物的开放
14、性二房室模型的c-t曲线及相关参数的计算),反映二室模型动力学过程 的数学公式,Ct 为t 时的血浆药物浓度 为分布速率常数 为消除速率常数 A为相线外延至纵坐标的截距的反对数 B为相线外延至纵坐标的截距的反对数,房室模型,开放性二 房室模型,药物消除动力学,消除:代谢排泄 条件:一室模型 常见消除动力学模型: 一级消除动力学(first-order elimination kinetics) 零级消除动力学 混合消除动力学 低浓度一级消除/高浓度 零级消除,直线回归方程:Y = a + b X,零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线,常规坐标图,半对数坐标图,一次给药的药-时曲线,Cma
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