药理学第三章动力学.ppt
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1、1,1,第三章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,2,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,3,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Exc
2、reted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,4,4,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,5,5,第 一 节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Me
3、tabolism and Excretion,第三章,Drug Transport,一、药物分子的跨膜转运,6,药物通过细胞膜的方式,7,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,8,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点: 转运速度与药物脂溶度(Lipid solubility)成正比 顺浓度差,不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,9,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分
4、子型), 离子障(ion trapping) 分子 极性低,疏水,溶于脂,可通过膜 离子 极性高,亲水,不溶于脂,不通过 分子越多,通过膜的药物越多 分子越少,通过膜的药物越少,10,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,11,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium):pKa-2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 1
5、01,12,某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?,?,问 题,13,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48(=1010m ),仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量100者即不能通过,2. 滤过(Filtration) 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,受流体静压或渗透压的影响,14,肾小球毛细血管内皮孔道约40,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过,15,3主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运,如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点: 逆浓度梯度,耗能 特异性(选择性) 饱和性 竞争性,16,4易化扩散 (F
6、acilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如:Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 顺浓度梯度,不耗能,End of 2nd session,17,二、药物的吸收和影响因素,第二章,18,1吸收 (Absorption):从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长,经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大,血流丰富,pH5-8,对药物解离影响小,主要在小肠,19,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠
7、 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 (Ficks Law of Diffusion),20,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,21,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),22,(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物
8、注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤,吸收快而全 毛细血管壁孔半径40,大多水溶性药可滤过,23,24,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速 肺泡表面积大(100-200m2) 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,25,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,26,脂溶度 局部 p
9、H 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,Factors modulating drug distribution:,27,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),可逆性(Reversible equilibrium),结合量与D、PT和KD有关 可饱和性(Saturable) DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive),28,A 药:90%,B 药:90%,80%,竞争血浆蛋白结合,29,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N
10、胶质细胞构成,30,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运,如葡萄糖可通过 可变:炎症时,通透性,大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),31,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过;1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢(如氧化)药物的功能 转运方式和其它细胞相同:简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 (Placental barrier),32,3. 代谢(生物转化, Metabolism, Bio
11、transformation):,部位:主要在肝脏,其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤:分两步反应,33,I期反应(Phase I): 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应(Phase II): 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,34,代 谢,I期,II期,排泄,35,药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系,36,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes
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- 药理学 第三 章动 力学
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