药科大学药理重点Review 2012.ppt
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1、复习提要,试题题型: 填空:20(40空) 名词解释:10(5个) 单选题:30(30题) 简答题:40(10题),复习重点:,药动学(ADME)、药效学 药物(按作用机制/临床应用)主要类型分类 药物作用机制、主要临床应用 药物主要不良反应 一些重要概念,理解是基础,记忆是必须,新药临床研究 期临床:安全性;耐受性(和药动学初步)。 期临床:有效性及其范围;安全性; 药物相互作用;药动学。 期临床:有效性确证;不良反应; 药物相互作用;有效剂量等。 上市后的监测:期临床 大规模临床应用的安全性、有效性研究。,a、膜受体:是膜上嵌入的蛋白质,由露出膜外的调节部位和嵌入膜内侧的活性部位(酶)两部
2、分组成。 当生理活性物质与受体调节部位结合时,受体蛋白构象被诱导发生变化,使活性部位激活,激活的酶活性在胞内催化特定的反应产生生理活性物质,从而把膜外信号跨膜传入细胞内。,(3) 膜受体:,1、离子通道受体: a. 配体门控离子通道型受体; b. 电压依赖型离子通道受体。 2 G蛋白偶联受体(GPCR) : 最多。 3具有酪氨酸激酶活性的受体。 4细胞内受体(胞浆,核内)。,受体上调或下调: up-regulated or down-regulated。 受体数量(密度)升高10%,药效增强100% 受体上调(增敏作用): 长期使用拮抗剂,引起受体数量(密度)升高。对激动剂敏感性增强。 阻滞剂
3、普奈洛尔:rebound; thyroid hormone:受体增敏 。,受体下调(脱敏作用): 长期使用激动剂,引起受体数量(密度)下降。对激动剂敏感性也下降。 LDopa治疗帕金森氏病; 异丙肾上腺素治疗哮喘; Heroin.,第二信使: 1、cAMP 2、cGMP 3、Ca2+ 4、 磷脂酰肌醇: 三磷酸肌醇(IP3) 甘油二脂(DAG),血脑屏障(blood-brain barrier, BBB) 水溶性物质、与血浆蛋白结合的物质不能 进入脑脊液。脂溶性小分子易进入。因为: a. 脑、脊髓的毛细血管内皮细胞连接紧密; b. 脑毛细血管外有大量胶质细胞包围; c. 脑脊液屏障。 BBB是
4、指血管内皮细胞, 软脑膜和神经 胶质细胞所构成的一种有特殊结构和功能 的统一体。,药动学,*吸收 Absorption *分布 Distribution *代谢 Metabolism *消除 Elimination,ADME (four pharmacokinetic processes),游离型药物 血液循环 结合型药物,药物吸收,生物转化,排泄,靶组织 游离 结合,其它组织 游离 结合,代谢物,二、药物吸收(Absorption of Drug): * 指药物从给药位点进入血液的过程。 * 药物吸收速率和吸收率:主要取决于 给药途径。 不同给药途径的吸收速率: 吸入舌下直肠肌注皮下注射口服
5、皮肤 iv为完全吸收,无吸收过程,全部药物直接进入血液循环。 po则为部分吸收。,药物吸收方式: . 主动转运(active transport) 仅有少数药物通过主动转运吸收。 . 被动扩散(passive diffusion) 绝大多数药物通过被动扩散吸收。 脂溶性小分子药物易于透过生物膜。 少数水溶性药物可通过亲水通道或膜孔 进入胞内。,被动扩散的影响因素: 药物浓度梯度; 吸收部位血流量; 可吸收药物的组织总表面积; 药物与吸收表面的接触时间; 渗透压差和电位差; 膜厚度; 环境pH。 药物性质:分子小,脂溶性大,不同药物,不同疾病治疗给药途径就不同: 硝酸甘油;肾上腺素;青霉素G;庆
6、大霉素;胰岛素,经消化道吸收的药物: 需有较高的脂溶性和一定的水溶性。,pH对消化道药物吸收的影响: 根据Handerson-Hasselbalch equation: non-protonated drug protonated drug example: Aspirin: pka=3.5。 胃液pH=3.5时,离子型和非离子型各50%; 胃液pH=1.5时,log值=2,其反对数为100, 即非离子型药物浓度是离子型的100倍。使其 在胃中的吸收增加1倍。,log,= pKapH,弱酸性药物的Handerson-Hasselbalch 方程: non-protonated drug pro
7、tonated drug 可转换为: A+ 解离型 AH 非解离型,log,= pKapH,10,pHpKa,*首过代谢(首过效应): 药物经吸收通过肝脏时,在未进入体循环之前,已有小部分或大部分被代谢失活,此现象称首过代谢(first pass metabolism,FPM),它一般减弱或推迟药效。 *有的药物需经首过代谢才能形成活性形式,如可待因、环磷酰胺、普萘洛尔。,三、生物利用度(bioavailability) *生物利用度是药物进入体循环的量和速度。 基本概念: *AUC: 血药浓度时间曲线下面积 (area under the curve)。 *MEC:最低有效浓度 (minim
8、al effective concentration)。 *MSC:最高安全浓度 (maximal safe concentration);即最低毒性浓度。,生物利用度主要参数的意义: AUC血药浓度-时间曲线下的面积, 表示药物吸收的程度和总量。 Cmax峰浓度 与治疗效果及毒性水平有关。 Tmax达峰时间。表示吸收的速度。,. 药物吸收速率: * . 治疗窗(therapeutic window): 即MSC 与 MEC 之间的范围安全治疗范围 *治疗指数(TI): TI = LD50/ED50 药物安全性参数之一:LD50/ED50,LD5/ED95 安全范围: LD5与ED95之间的距
9、离。 *ED50: 达到最大药效 50% 的剂量,或使 50%个体产生效应的剂量; *LD50:半数致死剂量。,重要概念 肾功能衰竭:药物消除能力下降、 排水能力下降。 肝功能损伤:药物代谢、解毒功能和 白蛋白合成能力均下降。,3. 影响生物利用度的因素 *.给药途径,首过效应; .药物理化性质(成盐性、极性、电荷); 化学稳定性(penicillin G; insulin) .药物溶出度,崩解度; *.制剂处方及工艺; .环境pH; .食物; .肠蠕动;种族差异、年龄、健康状态。,2、binding of drugs to plasma protein *药物通常与血浆白蛋白可逆结合,结合的
10、药物无活性, 也不被代谢与转化。 肝功能损伤:其白蛋白合成减少,肝药酶代谢能力下降,药物的血浆蛋白结合率下降,药物代谢消除减少,易使血药浓度与组织药浓升高,引起不良反应或中毒。 3、假平衡现象:血药浓度趋向“稳定”,但由于药物与组织蛋白亲和力不同,即:血药浓度与组织内药物浓度实际上并不相等。,* * * 药物分子与血浆白蛋白结合的特点: 1)具有饱和性、可逆性、非特异性; 2)结合物无活性; 3)有竞争置换现象。 4)对弱酸性药物的亲和力最大; 与亲水性、中性药物基本不结合。,竞争置换现象意义: 1)两个药物与同一蛋白竞争结合而发生置换现象,使结合力弱的药物游离型(有活性)浓度增加,可导致中毒
11、; 2)与内源性代谢物竞争结合血浆蛋白,如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合,引起新生儿黄疸症; 3)注射白蛋白可与药物结合而影响疗效; 血浆蛋白过少(如肝硬化、化疗)或变质(如尿毒症)时药物血浆蛋白结合率下降,易发生药物毒性反应。,一、*药物两相代谢:两阶段代谢 (Two phase metabolism of drug) 药物 氧化还原 结合的代谢物 (脂溶性) 水解产物 (水溶性) 主要部位:肝微粒体(microsome)。 其它:胃肠道、肾、肺等。,第1相,第2相,药酶,药酶,两相代谢催化酶系:肝药酶 主要是细胞色素P-450混合功能氧化酶。 药酶代谢后果:药物失活/活化,毒性降低/增加。
12、 专一酶代谢:如AChE, MAO等。,特点: 选择性低,特异性不强;可被饱和; 个体差异大; 可被药物诱导或抑制。,两相代谢特点: 1、一般可减小药物毒性/活性; 也可增大药物毒性/活性; 2、可发生于任何部位,但以肝脏为主; 3、肝药酶个体差异大,主要受遗传影响; 4、代谢水平和肝药酶活力不恒定,可受其它 药物影响(药酶诱导或抑制); 5、有多条代谢途径,以CYP-450为主。,四、药酶诱导与药酶抑制 某些药物或化合物在体内,可使肝脏药酶活力大大升高或降低,从而使药物半衰期下降或延长。这就是药酶诱导与药酶抑制。 药酶诱导剂:巴比妥类,多环烃,乙醇, 甾体类,杀虫剂,利福平。 药酶抑制剂:西
13、米替丁,异烟肼,口服避孕药 保泰松,别嘌呤醇,氯霉素。,药动学参数:基本概念及其意义,大多数药物呈二房室模型分布、代谢。 大多数药物以一级动力学消除。,* 一级动力学过程:恒比消除 血药浓度时间关系(AUC,Ct) : 曲线 对数血药浓度时间关系(logCt): 直线 (b-Kel/2.303) 半衰期(T1/20.693/Kel) :恒定值。,* 零级动力学过程:恒量消除 血药浓度时间关系(AUC, Ct) :直线 对数血药浓度时间关系(logCt): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5Co/Kel):不恒定,剂量依赖 Alcohol,heparin,phenytoin,aspirin: 高
14、浓度时遵循零级动力学消除。,一级动力学消除特点: 1.恒比消除。 2.消除速率与C成正比。 3. t1/2恒定,与C0无关。 4.AUC:普通坐标作图为 凹型曲线;对数作图呈 直线。 5.速率常数Kel (1/h),零级动力学消除特点: 1.恒量消除。 2.消除速率与C无关。 3. t1/2不恒定, 与C0成正比。 4. AUC: 普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲线。 5.速率常数Kel (mg/h) 6.常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转 为一级动力学。,3、表观分布容积(Vd) 指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积: Vd的意义:反映药物分布的广泛程度
15、或药物与组织结合的程度。,Vd = X/C p = 体内药量/血药浓度,Vd = X/Cp = Dose/Cp,表现分布容积(Vd)是独立的药动学指标,不是实际的体液容积,取决于药物在体液的分布。 Vd大的药物与组织蛋白结合多,主要分布于细胞内液及组织间液。 Vd小的药物与血浆蛋白结合多,较集中于血浆。 Vd不因X多少而变化。,4、血浆清除率(Cl或Cltotal): 单位时间内一定容积血浆中的药物被消除干净(单位:Lh-1 )。 血浆清除率(Cl)是肝肾等清除率的总和,是另一个独立于体内药量(X)的重要药动学指标,受肝肾功能的影响。 或:,Cl = Kel Vd = X/AUC,Cl = D
16、ose/AUC,一级消除药物半衰期是常数,与药浓无关。 但是,t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。,半衰期(half life,t1/2)临床意义: 1. 同类药物分为长效、中效、短效的依据; 2. 连续用药间隔时间与t1/2成正比; 3. 肝、肾功能不良,半衰期会延长; 4. 估计药物的体存量: 一次用药大约经5个t1/2基本消除(96.9) 连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css) 5. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。调整临 床给药剂量,剂量随t1/2的增加而减少。,稳态血药浓度(Css) Css是恒速连续给药达到稳态时平均 血药浓度,应该和预期的有效浓度
17、相等。 单次给药时,经5个t1/2体内药量消除96%。 恒速静脉滴注时,血药浓度没有波动地逐渐上升,经5个t1/2达到稳态浓度(Css坪值)。 首剂加倍(负荷剂量, loading dose):可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。,(1)亲和力药物与受体结合的能力。 亲和力用药物-受体复合物的解离常数KD的负对数pD2来表示: pD2 = logKD,受体动力学激动剂 1药物与受体结合:,*KD为引起50%最大效应时(50%受体被占领)的药物浓度。 (2)内在活性药物与受体结合后产生效应的能力。,KD或pD2:表示亲和力, KD或pD2:表示亲和力。,竞争性
18、拮抗药(competitive antagonist): 与激动药结构相似 (但无内在活性),因此可竞争结合受体同一部位的拮抗药。 激动药的量效反应曲线被竞争性拮抗药平行右移。如果增加激动药浓度,仍可达到Emax。,受体动力学拮抗剂(一)三种类型拮抗药:,非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist) 与受体结合牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性,使激动药的量-效曲线下抑,即最大效应Emax降低。 非竞争性拮抗剂使实际有效受体数减少。但对未结合受体无影响。,部分拮抗药(partial antagonist) 在激动药浓度较低时与激动药产生协同作用(与剩余受体结合产生
19、效应); 在激动药浓度较高时则产生拮抗作用(与受体结合后产生的效应低于激动药)。,激动药:能激活受体的配体,与受体有较 强的亲和力和较强的内在活性(效应力)。 部分激动药:与受体有较强的亲和力和较 弱的内在活性的配体。 部分激动药具有激动药与拮抗药双重特性。 所以又称为部分拮抗药 拮抗药:能阻断、拮抗受体活性的配体, 与受体有较强的亲和力,但无内在活性。,竞争性拮抗药: 激动药Emax不变; 激动药量效曲线平行右移; KD值增大, 即: 达50% Emax的激动剂浓度升高。,(二)拮抗药动力学特点小结:,非竞争性拮抗药: Emax下降; 量效曲线下移; KD值不变, 即: 达50% Emax的
20、激动剂浓度不变。,药理效应与剂量在一定范围内随剂量或浓度的增加而增加的规律性变化。 浓度效应关系:药理效应与血药浓度的关系较为密切,药理学研究常用。,(一)量效关系:,药理效应为纵坐标,药物剂量或浓度 为横坐标做图得量效曲线。 药效(E)对剂量(D或C)作图得双 曲线,对 logC 作图呈对称的S型曲线。 一般,E在20%80%之间与 logC 呈直线关系。,(二)量效曲线(dose-effect curve):,从量效曲线可获得: 阈剂量:亦称最小有效量(minimum effective dose),药物产生最小效应的剂量。 效能(efficacy):药物产生最大效应的能力。 效价(pot
21、ency):引起等效反应的药物相对 浓度或剂量。 半数有效量ED50 半数致死量LD50,凡不符合用药目的且为病人带来病痛或危害的反应为药物不良反应(adverse drug reaction, ADR) ,是药源性疾病。包括: 1副作用(side action) 2毒性反应 (toxic reaction) 3后遗效应(after effect) 4停药反应(withdrawal reaction) 5变态反应(allergic reaction) 6. 特异质反应(idiosyncrasy),(二)药物不良反应,在治疗剂量下,药物产生的与治疗目的无关的其他效应。 抗生素:肝肾损伤,腹泻;
22、抗组胺药:嗜睡; 非甾体抗炎药(NSAID):胃溃疡。,1副作用(side action) :,药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发 生的危害性反应。 包括:急性毒性 (acute toxication)、 慢性毒性 (chronic toxication)、 特殊毒性如致癌 (carcinogenesis)、 致畸 (teratogenesis)、 致突变 (mutagenesis)等。,2毒性反应 (toxic reaction):,抗生素, 抑制细菌细胞壁合成: -内酰胺类(头孢,青霉素类)、万古霉素。 影响质膜通透性: 多粘菌素、两性霉素B等。 抑制蛋白质合成: 氨基甙类、大环内酯、四环
23、素类、氯霉素 抑制核酸合成: 喹诺酮、利福平。 影响叶酸代谢:磺胺类、甲氧苄啶。,抗菌药物的作用机制,长期应用抗菌药治疗病原体感染,使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。 分固有耐药性和获得耐药性两类。 获得耐药性有更重要的临床意义。 化疗指数(CI):LD50/ED50比值。,耐药性(drug resistance):,a. 产生灭活酶(水解酶;钝化酶): -内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转 移酶、核苷酸转移酶。 b. 改变胞浆膜通透性: 抗菌素进不去;进入的即刻被泵出。 c. 细胞内靶位结构改变:不结合 PBP、DNA解旋酶突变,药物不结合。 d. 自身代谢改变:产生大量PABA。, 耐药性产生
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