血液及造血器官药物.ppt
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1、29章 作用于血液 及造血系统的药物,2019/3/3,2,概 述,生理情况下,机体内存在着凝血与抗凝血、纤维蛋白溶解与抗纤溶两个对立统一的机制。二者经常保持动态平衡,保证血液流动,发挥各项功能。 平衡遭破坏,凝血亢进、纤溶不足,引发“血栓栓塞性疾病”;低凝、纤溶亢进则引起“出血性疾病”。 血细胞数量、功能、循环血量也会因为各种原因发生病理改变(贫血、休克)。,2019/3/3,3,血液造血系统药物发展史,16世纪抗贫血药铁剂的应用 1916年,Mclean发现肝素 1925年发现维生素B12能治愈恶性贫血 20世纪30年代纤维蛋白溶解药开始应用. 20世纪70年代基于基因工程的造血生长因子开
2、始用于临床,开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。 近年来,抗血小板药物逐渐成为研究的热点.,2019/3/3,4,作用于血液与造血系统的药物,抗凝血药:肝素;香豆素类;双香豆素、华法林、醋硝香豆素、枸橼酸钠。 抗血小板药:阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、前列环素 纤维蛋白溶解药:链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、葡激酶、蛇毒溶栓剂。 促凝血药:维生素K、鱼精蛋白、凝血酶 作用于造血系统:铁剂、叶酸类、维生素B12、粒细胞集落刺激因子 血容量扩充剂:右旋糖酐。,2019/3/3,5,目的和要求,掌握 抗凝药(肝素、香豆素类);抗贫血药(铁剂、叶酸、维生素B12);促凝血药(维生素K)的药
3、理作用、机制和应用。 熟悉 溶栓药链激酶、尿激酶、组织性凝血酶原激活物的特点、应用 了解 血液凝固的机制、其他药物,第一节 抗凝血药,干扰生理凝血过程的某些环节,防治血栓形成和发展的药物。,2019/3/3,7,抗凝血药及分类,肝素(体内、体外) 药物分类 香豆素类(口服) 枸橼酸钠(体外),2019/3/3,8,生理凝血过程,血液凝固:多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程.参与的凝血因子有十四种,除了因子IV(Ca2+)外,均为蛋白质。其中四个(II、VII、IX、X)需要维生素K参与合成。包括: IXIII (VI已经废除) HMWK(高分子激肽原)kininogen Pre-K(前
4、激肽释放酶) pre-kallikrein 凝血过程分为三个阶段(cascade瀑布学说): 因子的激活(内、外途径均可激活) 凝血酶(thrombin)的形成 纤维蛋白(fibrin)的形成,2019/3/3,9,静脉中的红色血栓,动脉中的白色血栓,2019/3/3,11,肝素 Heparin,来源:最初从肝脏发现而得名,药用肝素主要从牛肺脏和猪小肠粘膜提取,为粘多糖硫酸酯,呈酸性。体内主要存在于肥大细胞、血浆、血管内皮细胞。普通heparin的相对分子质量为(330) 103,平均相对分子质量约12 103 。强酸性,带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。 商品用肝素均以活性效价单位U表示。试
5、验中用2ml:12500U规格的,稀释成1000U/ml使用,2019/3/3,12,药理作用,1、抗凝作用 抗凝特点 迅速、强大,体内、外均抗凝。 抗凝机制 依赖内源性AT的抗凝作用。 AT (抗凝血酶)是2-球蛋白,含有Arg-Ser(精氨酸-丝氨酸)活性部位,能与许多凝血因子发生缓慢的化学结合,形成稳定的1:1的复合物,发挥抗凝血作用。 带负电荷的肝素可与带正电荷的AT的赖氨酸残基结合,暴露后者的精氨酸残基,加速其对凝血因子IIaVIIaIXaXaXIIa的灭活,可加速1000倍,高分子量肝素须同时结合ATIII和因子。高浓度肝素甚至直接抑制IIa. 随后肝素从复合物上脱离,循环利用,A
6、TIII-凝血因子复合物被单核-巨噬细胞系统消除。,2019/3/3,13,2019/3/3,14,2、抗动脉粥样硬化作用 调节血脂:低于抗凝剂量时,使血管内皮释放脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶,水解乳糜微粒、VLDL,调节血脂(TG、VLDL,HDL) 保护动脉内皮:与血管内皮粘附力高,增加内皮表面负电荷量,阻止血小板等物质粘附于内皮,从而抑制血小板聚集 抗血管平滑肌、血管内膜增殖:低浓度即产生 3、抑制炎症介质的活性和活动: 能抑制白细胞游走、趋化及粘附,中和多种致炎因子,减少氧自由基形成和灭活多种酶等,发挥抗炎作用。,药理作用,2019/3/3,15,体内过程,1、带负电荷大分子,消化道给药不吸
7、收;皮下注射和肌肉注射容易引起局部刺激和血肿,应予避免。常静脉给药,静注后在血管内立即生效。80%可与血浆白蛋白结合,主要分布血浆 2、肝素主要通过内皮细胞和巨噬细胞及肾脏代谢消除,此外,肝素还经网状内皮系统和肝素酶清除 。 3、半衰期平均1-2h,抗凝活性t1/2与给药量有关。 4、不能透过胸膜、腹膜、胎盘屏障,不经乳汁分泌(妊娠妇女应禁用,增加母体出血危险引起早产和死胎)。,2019/3/3,16,临床应用,1、血栓栓塞性疾病的防治: 2、弥散性血管内凝血(DIC) 3、体外抗凝: 4、缺血性心脏病:不稳定性心绞痛、急性心梗,静脉血栓 肺栓塞 周围动脉栓塞,各种原因引起的DIC早期。DIC
8、早期高凝状态下,消耗大量凝血因子,DIC晚期因缺乏凝血因子而引起继发出血。,2019/3/3,17,不良反应和禁忌症,1、出血:最常见的不良反应。发生率为5%10% ,可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白对抗(1:1)。 2、血小板减少症 :早期发生的多为一过性,若发生在用药1周以上出现的则应注意血栓栓塞并发症(HITT)的发生,检测血小板计数。也可见于停药后。 3、其他: 长期应用(3-6月)引起骨质疏松,发生自发性骨折。孕妇应用引起早产和胎儿死亡。偶有过敏反应。,2019/3/3,18,【禁忌症】 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能
9、不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。 【药物相互作用】 肝素为酸性药物,不能与碱性药物合用;与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用,可增加出血危险;与糖皮质激素类、依他尼酸合用,可致胃肠道出血;与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖;静脉同时给予肝素和硝酸甘油,可降低肝素活性;与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。,不良反应和禁忌症,2019/3/3,19,上世纪70年代后的新型抗凝药。 分子链较短,平均12103,不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物,因此主要对a发挥作用。具有剂量易掌握,可应用于门诊患者等优点。对已经与血
10、栓结合的凝血酶没有抑制作用亦是其局限性。 常用制剂有依诺肝素等。 用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,低相对分子质量肝素LMWH,2019/3/3,20,香豆素类Coumarins,是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质,因口服有效,又称口服抗凝药。 代表药:,双香豆素,华法林,2019/3/3,21,【药理作用】,抗凝特点: 1、作用缓慢、持久 2、口服后体内抗凝,体外无效 作用机制: 香豆素类是维生素K拮抗剂,抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化,阻止维生素K的反复利用,使凝血因子、停留在无活性的前体阶段,从而影响凝血过程。,2019/3
11、/3,23,【体内过程】 【临床用途】 【不良反应】,1、口服有效,但起效慢; 2、血浆蛋白结合率高达9099%; 3、华法林口服吸收完全,起效快;双香豆素吸收慢而不规则; 4、肝脏代谢,以代谢物的形式从肾脏排泄。,血栓栓塞性疾病,防止血栓形成发展。 优点:口服有效,作用持久,应用方便。 缺点:起效慢,剂量不容易控制。先用肝素快速抗凝再用香豆素类维持 。,过量引起自发性出血,长时间用药需监测凝血时间,可用维生素K对抗,必要时用新鲜血液或血浆。 禁忌症同肝素。,2019/3/3,24,枸橼酸钠Sodium citrate,体外抗凝药,可以络合血中钙离子,妨碍凝血,故可抗凝。常用2.5%溶液加入采
12、血器中,1ml可抗凝10ml血液。,2019/3/3,25,第二节 抗血小板药,抗血小板药又称血小板抑制药,即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为四类: 一 抑制血小板代谢的药物: 二 阻碍ADP介导的血小板活化的药物: 三 凝血酶抑制药: 四 GPb/a受体阻断药:,2019/3/3,26,一、抑制血小板代谢药物,(一)阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸) 小剂量阿司匹林抗血小板聚集作用机制 小剂量阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧酶(cox)的活性,减少血栓素A2(TXA2)的生成,从而抑制血小板的聚集和血栓形成。TXA2的合成恢复需要7-8d时间,在新生血小板已经
13、补充之后。 小剂量阿司匹林对血管内皮的cox抑制作用弱,故PGI2的合成不受影响。 TXA2/PGI2,血液不易凝固 预防和治疗血栓栓塞性疾病。,2019/3/3,27,2019/3/3,28,(二) 利多格雷(ridogrel)TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成,导致环内过氧化物 PGG2、PGH2)蓄积,从而促进PGI2生成。从药理学角度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂有更高的疗效。 利多格雷(ridogrel)为强大的TXA2合酶抑制药并具中 度的TXA2受体拮抗作用,对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效
14、。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。,一、抑制血小板代谢药物,2019/3/3,29,(三) 磷酸二酯酶抑制药(双嘧达莫)潘生丁 作用机制: 1. 抑制血小板粘附,防止其粘附在血管壁损伤部位; 2. 使血小板内cAMP含量,抑制血小板聚集 (1)激活腺苷酸环化酶,使血小板内cAMP含量; (2)抑制磷酸二酯酶活性,减少cAMP水解; 3. 抑制血小板TXA2生成,降低其促血小板聚集作用; 4. 直接刺激血管内皮细胞产生PGI2,增强其抗血栓活性。 临床应用: 主要用于治疗血栓栓塞性疾病,与口服抗凝血药合用,可增强疗效。,一、抑制血小板代
15、谢药物,2019/3/3,30,二、阻碍ADP介导的血小板活化药物,噻氯匹定 抗血栓机制: ADP(二磷酸腺苷)是内源性血小板聚集的诱导剂之一。 本药抑制ADP诱导的血小板膜表面的GPIIb/IIIa受体上的纤维蛋白原结合位点的暴露(该位点暴露是血小板聚集的关键步骤) 抑制ADP诱导的-颗粒分泌(该颗粒含各种促进血小板粘连的物质) 拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制(ADP抑制腺苷酸环化酶是一种负反馈调节机制,抑制ADP的这一作用,就可增加血小板内的cAMP水平,对抗血栓形成),2019/3/3,31,目前认为,ADP是通过血小板膜上的ADP受体引起聚集的,血小板膜上有表面ATP酶,这是防止
16、血小板相互粘聚所必需的,而ADP可抑制表面ATP酶的活性;ADP还可使血小板暴露出磷脂表面,因而可以通过Ca2+“搭桥”而互相粘聚,2019/3/3,32,凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为: 双功能凝血酶抑制药:如水蛭素可与凝 血酶的催化位点和阴离子外位点结合。 阴离子外位点凝血酶抑制药:仅能通过催 化位点或阴离子外位点与凝血酶结合,发挥抗凝血酶作用。,三、凝血酶抑制剂,2019/3/3,33,三、凝血酶抑制剂,阿加曲班(argatroban) 阿加曲班与凝血酶的催化部位结合,抑制凝血酶 的蛋白水解作用,阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维 蛋白凝块的形成,使某些凝血因子不活
17、化,抑制 凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用,最终抑制 纤维蛋白的交联,并促使纤维蛋白溶解。,2019/3/3,34,水蛭素(hirudin)和重组水蛭素(lepirudin) 是从水蛭唾液腺提取的凝血酶抑制剂。 主要优点:能抑制与血块结合的凝血酶,抗凝作用不需要抗凝血酶或其它内源性因子参与。在抑制已经形成的凝血酶的作用方面,它与标准肝素同样有效,但肝素在防止凝血酶形成及防止因子和激活方面优于水蛭素。 临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰竭患者慎用。,三、凝血酶抑制剂,2019/3/3,35,四
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