血液和造血系统药.ppt
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1、第二十四章 血液和造血系统药,学习目标 1.了解促凝血药的分类。 2.掌握维生素K、氨甲苯酸、垂体后叶素的作 用、应用及主要不良反应。 3.掌握肝素、香豆素类的抗凝血特点、机制、 用途及主要不良反应。熟悉枸橼酸钠的抗 凝特点。 4.熟悉链激酶、尿激酶的抗血栓作用及应用。,第一节 防治血栓栓塞性疾病的药物,药物分类,抗凝血药-阻止(纤维蛋白、凝血块、红色血栓)形成药,抗血小板(白色血栓)聚集药,溶栓药(纤维蛋白、凝血块、红色血栓溶解药),一、抗凝血药 抗凝血药(anticoagulants)是一类通过干扰凝血因子,阻止血液凝固的药物,主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 (一) 体内体外抗凝血药
2、,【来源与化学】 肝素为一分子量5000-30000的大分子粘多糖混合物,带大量负电荷,呈强酸性。最早是从肝内发现并提取而得年名。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。,肝素(heparin),【体内过程】 肝素分子量大,不易通过细胞膜,口服无效。肌内注射易引起血肿,皮下注射吸收差,血药浓度低,临床常静脉给药。用药后60%集中于血管内皮,大部经肝脏代谢,变成低分子量肝素,极少是以原形从尿中排出。血浆蛋白结合率约80%。,【药理作用】 1.抗凝血 特点: 体内外有效,作用快、强, 机制:是增强了抗凝血酶的活性。(、丝氨酸)肝素通过其酸性基团与AT的碱性赖氨酸残基结合,生成肝素-AT复合物,引起AT
3、精氨酸反应中心构象改变,使AT更易与凝血酶的丝氨酸残基结合,从而抑制凝血过程的多个环节,抗凝作用加速。肝素可加速这一反应达千倍以上。,2.降血脂作用 能促使血管内皮释放脂蛋白酯酶和甘油三酯酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的甘油三脂水解而降低血脂。但停药后会引起“反跳”,使血脂回升。 3.抗动脉粥样硬化作用 与肝素的调血脂、保护动脉内皮、抗平滑肌细胞增殖等有关。 此外,肝素还具有抑制炎症介质活性和炎症细胞活动等抗炎作用。,【临床应用】,1.血栓栓塞性疾病:如肺栓塞、脑栓塞、深部静脉血栓、心肌梗死等。只能防止血栓的形成与扩大,对已经形成的血栓无溶解作用。 2.弥散性血管内凝血(DIC):早期应用,可
4、防止因纤维蛋白原和凝血因子的耗竭而发生继发性出血。 3.其他:可用于心血管手术、心导管检查、血液透析、体外循环的抗凝。,肝素,【不良反应】,1.自发性出血:过量可引起黏膜出血、关节积血、伤口出血等。轻者可自行恢复,重者可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白对抗,1毫克鱼精蛋白可中和100u肝素。 2.骨质疏松,可产生自发性骨折。 3.其他:血小板减少、皮疹、药热等 禁忌症 肝、肾功能不全,出血体质,消化性溃疡,严重高血压孕妇禁用。,肝素,华法林(warfarin),【药理作用】 抗凝血:特点:体外无作用、起效慢、作用持久。 机制 抑制过氧化物酶,阻止维生素K变为氢醌型维生素K ,竞争性对抗维生素K,在肝细
5、胞抑制凝血因子、的合成。,维生素K与香豆素类的作用机制,、 、因子 氢醌型 氧化型谷胱甘肽 谷氨酸 VitK (GSSG) 香豆素类 (-) 羧化酶 过氧化物还原酶 、因子 VitK 还原型谷胱甘肽 -羧基谷氨酸 环氧化物 (2GSH) (具活性),【临床应用】,1.血栓栓塞性疾病:可防止血栓的形成和发展,因起效慢,应先与肝素合用,待华发林起效后停用肝素。 2.预防手术后血栓形成:人工置换心脏瓣膜、冠状动脉内放置支架术后,心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓;心脏瓣膜修复术,华法林,【不良反应】 1.自发性出血 常见于皮肤、黏膜、胃肠、泌尿生殖到出血,可用维生素K对抗 2.影响胎儿骨骼正常发育 可通过
6、胎盘,影响胎儿骨骼蛋白质中谷氨酸残基的-羧化作用。禁忌症同肝素,【药物相互作用】 食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌,使体内维生素K含量降低,可使本类药物作用增强; 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白,水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强; 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用; 巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶,口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。,华法林,枸橼酸钠(sodium citrate),枸橼酸钠只用于体外抗凝血,其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子,形成可溶性的枸橼酸钙络合物,降低了血中的钙离子浓度
7、而起到抗凝血作用。仅用于体外血液保存,一般每100ml全血中加入10ml 2.5%输血用枸橼酸钠注射剂。临床上如输血超过1000ml,可引起低血钙,导致手足抽搐,甚至引发心功能不全,应静脉注射钙剂给以对抗,肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比,肝素 香豆素类 枸橼酸钠 机制 激活抗凝血酶; 抑制过氧化物酶, 络合血液中 抗血小板 拮抗维生素K Ca2+ 特点 快、强;体内外均 缓慢、持久;体内 仅用于体外 有效;口服无效 有效,体外无效 用途 血栓栓塞性疾病、 血栓栓塞性疾病 间接输血 DIC早期、体外循环 不良反应 自发性出血、过敏 自发性出血、 心功能不全、 反应、骨质疏松等 胎儿畸形
8、血压下降等 解救药 鱼精蛋白 维生素K 钙盐,二、抗血小板药 阿 司 匹 林 药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2(TXA2)的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,(),PGI2,PGI2合成酶,platelet,内皮细胞,双嘧达莫(dipyridamole,潘生丁) 药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制: 1.抑制磷酸二酯酶血小板内cAMP浓度 2. 抑制RBC腺苷再摄取激活腺苷酸环化酶 血小板内cAMP浓度 3.轻度抑制血小板环氧化酶-TXA2,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),单独应用作用较弱,与阿司匹林合用预防血
9、栓性疾病疗效较好,与华法林合用可防止心脏瓣膜置换术后血栓的形成。,双嘧达莫,噻氯匹定(ticlopidine) 强效血小板抑制药,可抑制ADP、胶原、凝血酶、血小板活化因子等多种因素引起的血小板聚集 用于预防心肌再梗死,脑血管和冠脉栓塞性疾病(脑缺血、中风、不稳定性心绞痛)作用比阿司匹林强。 不良反应为出血、恶心、腹泻、骨髓抑制,用药期间应定期检查血象。,前列环素(prostacyclin) 激活腺苷酸环化酶cAMP 抑制血小板聚集、并扩张血管 PGI2极不稳定,t1/2仅23min。采用静脉滴注,用于急性心肌梗死,外周闭塞性血管疾病等。,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,(),PGI2,P
10、GI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP 5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),(),(),二 纤维蛋白溶解药,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤维蛋白溶解药,(),纤溶系统的激活与抑制示意图,(),一、纤溶酶原激活药 链 激 酶 streptokinase 药理作用: 溶栓(间接激活纤溶酶),链激酶纤溶酶原复合物,纤维蛋白表面的纤溶酶,(),纤维蛋白 溶解产物,(),对新血栓效果好,对机化的血栓效果差,链激酶,临床应用 血栓栓塞性疾病: 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等(6h效果佳) 不良反应 1.
11、自发性 出血:氨甲苯酸解救 2. 过敏反应:多见。抗组胺药或激素可减少发生率 3. 心律失常:冠脉再通的标志。扩容、静注阿托品、静滴多巴胺后可恢复(有出血倾向、消化性溃疡、严重高血压、链球菌感染者禁用),尿 激 酶 Urokinase 药理作用: 溶栓 直接激活纤溶酶原 谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原 纤溶酶,尿激酶,(),凝块表面纤维蛋白或血液中的纤维蛋白原,(),裂解产物,尿激酶,人肾细胞合成; 特点: 直接作用,对新鲜血栓效果好 无抗原性 临床应用 血栓栓塞性疾病,发病后6小时内应用效果最好 不良反应 出血但较链激酶轻,无过敏反应 禁忌症同连激酶,重组组织型纤溶酶原激活药 Recombi
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