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1、医 学 遗 传 学,遗传的分子基础,第三章 遗传的分子基础,一、DNA的化学组成和分子结构,二、DNA的存在形式,三、真核基因的结构与功能,四、DNA突变及损伤的修复,核酸基本单位,单核苷酸(nucleotide),脱氧核糖,磷酸,含氮有机碱(碱基),嘌呤:、,一、 DNA的化学组成和分子结构 (deoxyribonucleic acid),嘧啶:、,(一)DNA的化学组成,嘧 啶,嘌 呤,胞嘧啶 C cytosine,胸腺嘧啶 T thymine,鸟嘌呤 G guanine,腺嘌呤 A adenine,碱 基,脱氧核糖,糖苷键,核苷,酯 键,单 核 苷 酸,糖苷键:核糖第一位碳原子与嘧啶第一
2、位氮原子或嘌呤第九位氮原子形成NC键,3 5磷酸二酯键,3 5磷酸二酯键:一个核苷酸中戊糖的5碳原子上连接磷酸基以酯键与另一个核苷酸戊糖的3碳原子相接,A = T GC,一个完整的DNA分子是由两股反向平行的脱氧核苷酸长链围绕一个“主轴”向右盘旋形成双螺旋状结构.,(二) DNA的结构,1953年Watson和Crick提出DNA分子 双螺旋结构模型,二、DNA的存在形式,基因组(genome):含3.0109 的碱基对.,(一)单一序列(unique sequence): 占基因组的60%65%,DNA序列在一个基因组中只有1个或很少几个拷贝,由800-1000bp组成,大多数为结构基因(2
3、.53万)。 结构基因:单一序列中构成编码细胞中的蛋白 质或酶的基因。,(二)重复序列(repetitive sequence),(占基因组的30%以上),DNA序列在基因组中有多个拷贝,可有几十份,几百份,甚至几十万份。 有些重复序列与染色体结构有关,大多数生物学功能有待进一步研究。,1 高度重复序列,由很短的碱基序列重复而成,长度2200 bp,重复次数106108。,(占10%15%),小卫星DNA (minisatellite DNA): 6-25个核苷酸串联重复序列,微卫星DNA (microsatellite DNA) or STR: 2-6个核苷酸串联重复序列,卫星DNA(sat
4、ellite DNA),反向重复序列(inverted repeat sequence):,反向重复序列:DNA某些部位具有方向相反但序列相同的区域。,如: GGTACC CCATGG,回 文 序 列,G T C C T G A C N N N G T C A G G A T,反向重复序列(inverted repeat sequence),每个长约300bp 两个相隔平均12kb 功能:可能构成终止子 ,参与复制、 转录调控。,十字结构,2 中度重复序列 (intermediate repetitive sequence),占整个基因组DNA序列的20%30%, 长度为3007000bp,拷
5、贝数为102105。,短分散元件(SINE),长度300-500bp,分散在分布基因组中,拷贝数目105。,如:人类Alu家族,由300bp构成,每个Alu 序列中含有一个限制性内切酶Alu的识别序列AGCT,重复达3050万次,平均5kb就有一个Alu顺序。,功能:与基因转录的调节、hnRNA的加工、 DNA复制的启动相关。,长分散元件(LINEs),长度5000-7000bp,重复次数102-104。 如:Kpn家族,平均长度35005000bp,拷贝数为3000 4000。 存在限制性内切酶 Kpn酶切位点,占基因组的3% 6%,功能不详。,3 多基因家族 (multigene fami
6、ly),一个祖先基因(ancestral gene)经过复制和变异而传递下来的一组来源相同、结构相似、行使相关功能的基因。,1、由一个基因产生多个拷贝,具有几乎相同的顺序,成簇地排列在同一条染色体上,这种集中成簇的一组基因称为基因簇。它们同时发挥作用,合成某些蛋白质。,2、由一个基因产生多次拷贝,序列有所不同,分散在几条染色体上,编码一组关系密切的蛋白质。,两种类型,4 拟基因,拟基因(pseudogene)也称假基因,指在多基因家族中,某些成员不产生有功能的基因产物,这些基因称为拟基因,常用表示。,4)拟基因,3)多基因家族,2)中度重复序列,反向重复序列,卫星DNA,1) 高度重复序列,2
7、.重复序列:,1.单一序列:占基因组的60%65%,小结 DNA的存在形式,GC框,CAAT框,增强子,三、真核基因的分子结构和功能,结构 基因,编 码 区,非编码区(调控区),外显子 exon:具有编码意义,内含子intron:无编码意义 ( 5/ GT -3/ AG 法则),启动子,终止子,TATA框,mRNA裂解信号 (AATAAA),回文结构,(一)真核基因的分子结构特征,GT AG law,GC box GGCGGG,启动子(promoter),TATA box:上游1719bp TATAA(T)AA(T) 功能:能被RNA聚合酶识别并准确识别转录的其始部位,决定转录的起始点,启动子
8、(promoter),CAAT box:上游7080bp, GGC(T)CAATCT 功能:对转录有促进作用,启动子(promoter),GC box: 位于CAAT box两侧,GGCGGG个 功能:转录调节区,具有激活转录的 功能,增强子(enhancer),定义:本身不具启动子活性,但能加速基因转录的一段特定的DNA调节性序列。 核心序列:GGTGTGGAAA(TTT)G 功能:与特异性蛋白结合提高转录的频率,终止子(terminator),回文序列 + 5-AATAAA-3 功能:发夹结构可阻 碍RNA聚合酶的移动, 终止转录,(二)真核基因的功能,1.贮存遗传信息 DNA分子中A、T
9、、C、G四种碱基的排 列顺序中蕴藏着遗传信息。,2.复制 DNA分子合成一个与自己相 同的DNA分子的过程。其结果DNA含量增加一倍。 DNA-2 DNA,DNA复制(replication ):,1)半保留复制(semi-conservative replication),分别以2条单链为模板按碱基配对原则形成与亲代DNA分子相同的两条子链。每条子链中一条多核苷酸链是亲代DNA分子即模板链,另一条是互补合成的。,2)方向性:新合成的链53,3)半不连续复制 1、前导链 35 合成 53 2、后随链 53 合成 53岗崎片段,5)复制子(replicon):含一个复制起点, 能够独立进行复制的
10、DNA区段。,4)需RNA引物:合成DNA时,先借助RNA聚合 酶,以DNA为模板,合成一小段RNA,具 有引物作用,逆转录,DNA,复制,转录,翻译,复制,基因表达:DNA序列所携带的遗传信息,通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。,3.基因表达,一个特定基因的DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息,称为编码链,与之互补的称为反编码链。,转录:在RNA聚合酶的催化下,以DNA反编码链为模板,按碱基互补配对原则,以dNTPs为原料合成RNA的过程。,1) 转录(transcription),编码链:5 - ATG AAA CGA GTC TTA TGA -3,反编码链:,3- TAC
11、TTT GCT CAG AAT ACT -5,mRNA: 5- AUG AAA CGA GUC UUA UGA -3,转录产物,信使RNA(mRNA),转运RNA(tRNA),核糖体RNA(rRNA),核仁以外的常染色质转录的。,核仁内的常染色质转录的。,转录过程,转录初始阶段:DNA-hnRNA,转录加工阶段:hnRNA-mRNA (剪接、戴帽、加尾),DNA,转录,剪接,带帽,加尾,成熟的mRNA,hnRNA,加工,5 5,戴帽:在hnRNA的5端接上一个甲基化帽,即7-甲基鸟嘌呤核苷酸(m7GpppX)。,戴 帽,有效地封闭 RNA 5端,使之不再接加核苷酸,也不受磷酸酶和水解酶的消化,
12、增强了mRNA的稳定性。,为核糖体提供识别mRNA的信号,促进mRNA和核糖体小亚基的结合。,戴 帽,加 尾,mRNA 3端在腺苷酸聚合酶的作用下加接一连串腺苷酸,形成多聚腺苷酸(polyA)尾,这一过程称为多聚腺苷酸化反应。 作用:保持mRNA 3端末端稳定,不被酶的破坏,并且可以促使mRNA由细胞核转运到细胞质中。,2) 翻译(translation),将mRNA的碱基顺序转变成为多肽链的氨基酸顺序的过程。,mRNA rRNA tRNA,遗 传 密 码 表,四种碱基以三联体的形式组成一个遗传密码子64个,不同性别的亲代传给子代的同一染色体或基因,当发生改变时可引起不同表型的现象,也称为基因
13、组印记 (genomic imprinting)。,遗传印记(genetic imprinting),基因表达的特殊事件,表现:指来自双亲的基因存在着功能 上的差异。,机制:基因在生殖细胞分化过程中受到 不同修饰的结果。,据推测DNA的甲基化可能遗传印记的分子机理之一。,Prader-Willi综合征(PWS) & Angleman综合征(AS),del(15)( q11- q13),PWS 智力低下 身材矮小 过度肥胖 小手小足,AS 智力低下 大嘴呆笑 步态不稳 红面颊 癫痫,DNA突变:是指DNA的核苷酸顺序发生的可 遗传的变异。,基因突变(gene mutation):基因在结构 上发
14、生碱基对组成或排列顺序的 改变。,四、DNA的突变与损伤修复 (mutation and repair),(一)突变的分类,生殖细胞突变,2.引起突变的因素,诱发突变 (induced mutation),自发突变 (spontaneous mutation),体细胞突变,1.突变在个体发育阶段,3.基因突变 的方式,碱基置换,转换,颠换,碱基的缺失插入,动态突变,整码突变 移码突变,染色体的错误配对和 不等交换,碱基置换突变,一个碱基被另一碱基取代而造成的突变,转换(transition),颠换(transversion),:嘌呤嘌呤,嘧啶嘧啶,:嘌呤嘧啶,嘧啶嘌呤,类型,HBE: 26 G
15、AAAAA 谷 赖 HBS: 6 GAGGTG 谷 缬,置换突变的效应,1)同义突变(same-sense ): 碱基的改变并未引起编码的氨基酸改变。 例如,CCA脯氨酸,AG,CCG脯氨酸,2)错义突变(missense mutation) : 碱基的改变引起编码的氨基酸改变。 例如,GAG谷氨酸,AT,GUG缬氨酸,3)无义突变(non-sense mutation): 碱基的改变使该三联体不再构成任何氨基酸的密码子,而形成终止信号UAG、UAA、UGA。例如:TAT酪氨酸,T A,TAA mRNA UAA 终止信号。,4)终止密码突变(termination codmutation):
16、当DNA分子中一个终止密码发生突变,成为编码氨基酸的密码子时,多肽链的合成将继续进行下去,肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止,因而形成了延长的异常肽链。也称延长突变,是指在DNA编码顺序中插入或丢失1个或几个碱基对,从而使插入或缺失点下游的DNA编码全部改变,结果在转译水平上引起多肽链的氨基酸顺序和种类也发生了改变。包括移码突变、整码突变。,碱基的缺失插入,移码突变(frame-shift mutation)是指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基(但不是三联体密码子及其倍数),在读码时,由于原来的密码子移位,导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。,移码突变,酪 精
17、丝 酪 精 亮 甘,酪 缬 亮 谷酰 天酰 甘,插入A,缺失A,整码突变(codon mutation)在DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子,则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸,但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。,移码突变,整码突变,动态突变,动态突变(dynamic mutation):DNA分子中碱基重复序列拷贝数在一代一代的传递中发生扩增而导致的突变。,Fra X syndrome (CGG)n,n = 6 46; normal,n = 60 200; pre - mutation,n = 230以上; patient,减数分裂期间,同源染色体间的同源部分发生联会和交换,如果联会时配对不精确,会发生不等交换,造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用解释大段多核苷酸的丢失和重复。,染色体的错误配对和不等交换,(二) DNA损伤的修复,修复,光复活酶,波长300600nm的可见光,1.光修复,2.切除修复,3.复制后修复,1、基因的化学本质及DNA分子结构 2、DNA的分类(排列顺序的重复特点) 3、断裂基因的分子结构特点 4、基因的功能(储存、复制、表达) 5、基因突变的基本概念、类型及生物学意义,emphasis,
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