重庆不动杆菌论坛-周华.ppt
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1、浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动杆菌研究热点 浙江大学 周华 俞云松 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 Rapid Increase of Publications (1999-2009) Search in Pubmed with term “Acinetobacter baumannii” 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 社区获得性不动杆菌感染 不动杆菌的致病机制 不动杆菌的耐药机制 不动杆菌消毒剂抗性研究 不动杆菌基因组研究 多粘菌素E和替加环素 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 自然界分布 自然界中广泛存在 土壤、水、食物容易分离 (A. johnsonii, A. lwoff
2、ii and A. radioresistens) 动物或人体皮肤表面和口咽部常见栖生菌 (A. calcoaceticus and A. johnsonii) 多重耐药菌一般分离自医院环境或患者,以鲍 曼为多见 Journal of Hospital Infection (2009) 73, 355-363 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 院内获得性感染:鲍曼为主 重症患者,尤其ICU:主要感染来自院内环境 外伤患者,地震、海啸等自然灾害,战地外伤 :既往认为感染来自自然界,目前研究明确感 染来自院内 院内感染来源:医院环境、感染或定植患者、 医护人员传播、气溶胶传播 Journal of
3、 Hospital Infection (2009) 73, 355-363 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 社区获得性不动杆菌感染 PubMed 6项回顾性研究:3项台湾、1项香港、2项澳大利 亚 80例患者,51例CAP、29例血流感染 56%患者死于感染因素 合并症包括:COPD、肾脏疾病、糖尿病、心脑 血管疾病、恶性肿瘤 抽烟和酒精过量也可能为危险因素 热带、亚热带温湿气候是关键 Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 社区获得性不动杆菌感染 PubMed 26项个例报道43例患者 38例肺炎
4、,2例脑膜炎,1例皮肤软组织 感染、1例眼内感染、1例心内膜炎 19例死亡,其中10例死于住院48小时内 其中3例患者无类似危险因素 Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 社区获得性不动杆菌感染 PubMed 12项有关社区获得性不动杆菌感染研究 CAP中不动杆菌占1.3%25.9%,尿路感 染1.5-2.8%,血流感染0-3.4%,细菌性脑 膜炎2.9% 死亡率33.3-100% Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868 浙江大学医学院附属第一
5、医院呼吸科 不动杆菌的致病机制 不动杆菌感染的致病机制不甚清楚,毒力因子 不多 尚未发现不动杆菌能分泌毒素或细胞溶解素 通过鲍曼与环境分离的A. baylyi比较基因组学 研究发现菌毛、群体感应系统、IV分泌系统 、铁摄取和代谢、脂多糖等构成了鲍曼的毒力 组 IJAA. 35 (2010) 219226 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 低浓度乙醇刺激MDRAB生长 Journal of Medical Microbiology (2007), 56, 15951599. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 MMMM+1 %softali nd MMMM+1 % skinma n OmpA 1%
6、乙醇增加MDRAB外膜蛋白A表达 Journal of Medical Microbiology (2007), 56, 15951599 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 低浓度乙醇增加AB毒力 a: E. coli OP50 + C. elegans b: E. coli OP50 + C. elegans + 1% ethanol c: A. baumannii + C. elegans d: A. baumannii + C. elegans + 1% ethanol Genes Dev. 2007 21: 601-614 浙江大学医学院附属第一医院呼
7、吸科 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 乙醇诱导49种不同功能基因的表达 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 乙醇诱导包括应激反应和致病基因的表达 热休克蛋白: 弱诱导 (Hsp90, GroEL, Lon) Permeases, 外排泵 (adeA and adeB) 磷脂酶C 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 鲍曼不动杆菌感染引起的细胞损害 UninfectedInfected with A. baumanii Dead cells plc1:kan mutant The role of phospholipase C (Plc1) in virulence 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科
8、 乙醇的作用 提供碳源 诱导应激反应 诱导磷脂酶 C 增加细胞毒性. 可能通过诱导铁摄取系统和高亲和力磷酸盐转 运系统促进鲍曼不动杆菌生长 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 alcohol-based handrubs may make matters worse rather than better! 乙醇或含乙醇的手消 液可能为MDRAB提 供碳源 The Lancet Infectious Disease 2008.8 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 ATCC19606CsuE突变株 对绵羊红细胞的 吸附更多 Research in Microbiology 160 (2009) 21
9、3e218 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CsuA/BABCDE编码长菌毛, 短菌毛可能跟细胞吸附相关 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动杆菌耐药机制 L. Silvia Munoz-Price 358:1271-81. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 天然携带的-内酰酰胺酶 AmpC酶:基础的低水平表达对广谱头孢菌素 的活性影响很小 OXA-51型酶:处处于基础础低水平表达的菌株对对 所有-内酰酰胺类药类药 物仍然敏感 IS(ISAba1,IS1135 等):增加染色体介导导 -内酰酰胺酶基因表达,介导AmpC酶对头孢他 啶、OXA-51为对碳青霉烯类抗生素耐药 浙江大学医学院附属
10、第一医院呼吸科 醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单 胞菌低2-7倍; 碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中 的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3; 鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性 细胞膜天然的低通透性 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 强大的耐药基因获得能力 Acinetobacter baylyi ADP1拥有比大肠杆 菌感受态细胞强大100倍的捕获外源 DNA能力 错配修复系统mutS 的缺失增加了部分不 动杆菌的突变频率 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动杆菌中的碳青霉烯酶 D类碳青霉烯酶 B类碳青霉烯酶 A类碳青霉烯酶 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 Anton Y.
11、Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582. CHDLs in A. baumannii 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯烯酶 基因组序列分析证实OXA-23 基因已经整合进入鲍曼不动杆 菌染色体 插入序列ISAba1介导OXA基因的 获得及其高水平表达,基因序列 在Genebank登录号:DQ923478 、DQ923479 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 OXA-23基因来源于A. radioresistens的基因 组 OXA-23通过质粒转 移至鲍曼,并且整合 进入染色体,并在全 球流行 浙江大学医学院附属第一医院
12、呼吸科 产OXA-24、OXA-58的CRAB流行 OXA-24: 西班牙、比利时、法国、葡萄 牙、美国 OXA-58: 西班牙、比利时、法国、土耳 其、罗马尼亚、希腊、英国、意大利、 澳大利亚、阿根廷、奥地利、美国、科 威特、巴基斯坦 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CHDLs的作用 鲍曼不动杆 菌CIP70.10 pOXA-23pOXA-58 Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 OXA型碳青霉烯酶的作用 ISAba1提供的强启动子介导的高表达 CHDLs位于细菌胞浆时活性最高 CHDLs复合体活性比
13、单体活性明显高,细 菌胞内发挥作用的主要为酶的复合体,而 复合体在体外不稳定 CHDLs体外对碳青霉烯类抗生素的分解能力是 MBLs的1001000分之一 Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83 Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动杆菌中的B类酶 IMP型:IMP-1, IMP-2, IMP-4, IMP-5, IMP-6, IMP-11, IMP-8 日本、香港、中 国大陆 VIM-2、SIM-1:韩国 金属酶多位于I类整合子 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 一株产SIM
14、-1 A. baylyi,SIM -1位于I类整合子 I类整合子结构与韩国报道一致,同时携 带氨基糖苷类、氯霉素、SMZ耐药基因 药物MICs 亚胺培南32 美罗培南32 头孢 吡肟12 氨苄西林/ 舒巴坦 6 头孢 他啶24 氨曲南32 米诺环 素0.125 环丙沙星2 庆大霉素256 阿米卡星8 多粘菌素E0.25 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动杆菌中的NDM-1 2010年4月印度Chenna的3株鲍曼不动杆菌中发现NDM-1基因 ,同时携带OXA-23、armA基因,但未监测到肠杆菌科质粒 中国大陆报道在一株鲍曼不动杆菌中发现NDM-1基因 J Antimicrob Chemo
15、ther 2010; 65: 22532270. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动杆菌中的KPC 波多黎各一项监测中发现10株MDRAB KPC 基因阳性,阳性率3.4% 基因型包括KPC-3、KPC-4、KPC-2、KPC- 10 一株同时携带OXA-58 考虑KPC基因可能来自于肠杆菌科细菌 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 SHV型:SHV-12(湖州、汕头、广州;荷兰)、 SHV-5(纽约);SHV-48、-56、-71(中国) TEM型:TEM-116(荷兰),TEM-92(意大利) CTX-M型:CTX-M-2(日本、玻利维亚、南充)、 CTX-M-9(广州) PER型:PE
16、R-1(土耳其、韩国、法国、中国、比利 时、俄国、罗马尼亚、美国、保加利亚)、PER-2(阿 根廷) VEB型:VEB-1(法国、比利时、阿根廷)、VEB-3 (台湾) GES-11(法国) RTG-4 (or CARB-10) (法国) 不动杆菌中的ESBLs 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 PER-1是鲍曼不动杆菌最主要的ESBL CTX-M型、SHV型、VEB型 ESBLs也有发现 CTX-M-3基因,位于一个 55kb 质粒,易于传递至大肠埃 希菌受体菌 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 armA so widely in China 17 of 19 hospitals 在我国鲍曼
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