重新定义16q22.1连锁的常染色体显性遗传性小脑共济失调的致病基因座位.ppt

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1、重新定义16q22.1连锁的常染色体显 性遗传性小脑共济失调的致病基因座 位（Redefining the disease locus of 16q22.1-linked autosomal dominant cerebellar ataxia） 周琦 o2005年我们通过对52个临床上表现为纯 小脑性症状的16q连锁的常染色体显性遗 传共济失调的家系进行微卫星多态位点单 倍体分析（16q上还连锁有SCA4(16q22.1-ADCA)的致 病基因，但临床表现除了纯小脑性的症状外还有感觉神经病变 和椎体束征）发现所有家系患者共有 16q22.1基因组400kb基因组区域，即 微卫星多态位点GAT

2、A01和171msm之 间，在这个区域中的puratrophin-1基因 上存在与所有家系患者共分离的-16CT 杂合突变，这表明这个突变与疾病强连锁 。 研究背景 o最近研究发现一家系中除了一个患者的 puratrophin-1基因上没有携带-16CT突 变，家系其他患者都携带有该突变。通过微 卫星多态位点单倍体分析发现该患者共享 puratrophin-1基因-16CT突变位点着丝 粒侧的单体型（致病）表明真正的致病基因 有可能不是puratrophin-1基因。 立题依据 o单倍体分析确定16q22.1连锁的常染色体显 性遗传性小脑共济失调的致病基因座位的着 丝粒端 o单倍体分析确定16

3、q22.1连锁的常染色体显 性遗传性小脑共济失调的致病基因位点端粒 端 研究内容 o本研究通过对依据临床症状和携带-16CT突变位点诊断的 16q-ADCA的64个家系所有患者的单体型分析，以发现所有家 系患者共有的单倍体。查找并构建GGAA05,D16S397 GGAA10和GATA01四个多态标记位点附近致病染色体特异的 SNPS，通过对存在重复数变异微卫星多态位点附近的SNPs的单 体型分析以发现重组事件，从而确定致病基因座位的着丝粒端 。 o通过对临床表现为纯小脑共济失调症并排除携带 SCA1,2,3,6,7,8,12,14,17，和DRPLA突变基因且未携带- 16CT突变位点22个

4、家系23名患者的单体型分析，以发现是 否存在患者共享-16CT突变位点着丝粒侧共有的致病单倍体 ，从而确定是否存在患者患有16-ADCA(根据纯小脑共济失调 症已排除SCA4) 研究方法 实 验 结 果（一） o研究结果发现64个家系所有患者共有微卫星多态位点 GGAA05和171msm之间400kb基因组区域，并发现 18个家系的患者GGAA05,D16S397，GGAA10和 GATA01四个微卫星多态标记位点存在重复数变异，尤 其是GGAA05位点存在明显的重复数变异(差异至少为2 ） 实 验 结 果（二） o在GGAA05,D16S397，GGAA10和GATA01四个微 卫星多态位点

5、存在重复数变异的14个家系(另4个家系 未分析）的患者的SNPs（上述微卫星位点附近)单体型 分析发现家系T46未携带SNP01,02,03,04,而其他患 者携带所有一样的SNPs. 实 验 结 果（三） o研究结果还显示U09家系的一例患者共享多 态位点D13S3043至GATA01之间的致病 单倍体，而此单倍体未包括puratrophin-1 基因的-16CT突变位点。 讨论 o实 验 结 果（一）发现的 14个家系的患者存 在的GGAA05,D16S397，GGAA10和 GATA01四个微卫星多态标记位点重复数变异 提示可能存在重组事件，但这14个家系被检患 者后3个重复单位变异数为

6、1的微卫星多态标记 位点附近的SNP都一致，从而排除了后3微卫 星多态标记位点附近SNP的重组事件，进而提 示后3个重复单位变异数为1的微卫星多态标记 位点缘于微卫星的Slippage mutation. o同时从实 验 结 果（一）可发现4个家系（P4 ，T3，T25，T46)微卫星位点单倍体分析发现 在多态位点GGAA05存在明显的重复数变异 ，并且从实 验 结 果（二）可发现T46家系 的患者未携带GGAA05 附近的 SNP01,02,03,04多态位点，两个实验结果 都强烈提示重组事件发生在SNP04和 SNP05之间。 o从试验（三)的结果并考虑到GGAA05多态 位点等位基因的稀

7、有性和特异且频率低的 SNPS,结合U09家系的患者的临床症状与 16q22.1-ADCA一致，强烈提示U09家系的患 者共享puratrophin-1基因-16CT突变位 点着丝粒侧的单体型，进一步提示致病基因 的端粒侧边界是-16CT突变位点（未包括 -16CT突变位点） o通过对一些16q-ADCA家系进行微卫星多态 位点和SNPs单倍体分析， 16q-ADCA基 因座位可以从新定位在SNP04和 puratrophin-1基因-16CT突变位点之间 900kb基因组区域，这个基因座位与先前 Ohata等定位的区域重叠但不一致。 总结 o尽管我们在U09家系发现有一个不携带 puratrophin-1基因-16CT突变位点的 16q-ADCA的患者，但125/126=99.2% 的敏感性和100%的特异性提示 puratrophin-1基因的-16CT突变仍然是 一个很好的标记去筛查16q-ADCA的患者.