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1、镇痛药 Analgesics 关于疼痛 疼痛是一种令人不愉快的主 观感觉和情感上的体验,是 机体受到伤害性刺激后产生 的一种保护性反应。 分类:锐痛(sharp)和钝痛(dull) 病理生理意义:疼痛对机体具有保护 作用,但剧烈疼痛也可带给病人极大痛 苦,且常伴随情绪、心血管、呼吸等异 常,甚至休克 临床意义:疼痛的部位和性质具有诊 断意义 止痛药物的选择 脏器平滑肌绞痛抗胆碱药 血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药 炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药 剧烈难忍疼痛则用强镇痛药麻醉性镇痛药(多数易 成瘾,作为麻醉品管理) 卡马西平(carbamazepine),治疗三叉神经痛 麦角胺(ergotamin
2、e)治疗偏头痛 镇痛药(analgesics) 是主要作用于CNS,在不影响意识的情况下, 选择性地消除或缓解痛觉及其伴有的不愉快 情绪反应(如恐惧、紧张、焦虑、不安等) 的药物,在镇痛时其它感觉不受影响。 阿片生物碱类(吗啡) 人工合成镇痛药(杜冷丁等) 具有镇痛作用的其他药 镇痛药 阿片生物碱类阿片生物碱类 含阿片生物碱类植物:含阿片生物碱类植物: 罂粟罂粟 阿片生物碱类 镇痛药 阿片生物碱类 Fresh capsule of opium poppy Cut capsule showing latex exuding from cut 阿片(opium)生物碱类(opiate alkalo
3、ids) 吗啡 (1806年分离,占opium 总碱10%) 可待因(甲基吗啡,1832年分离) 海洛因(1874年合成的二乙酰吗啡, 成瘾性极强仅有毒理意义) 菲类化合物菲类化合物 异喹林类化合物 罂粟碱 第一节 阿片生物碱类镇痛药 一、 构效关系 Morphine 二、 阿片受体及阿片肽 (一)阿片受体 阿片受体由(包括1和2)、(包 括1和2)、(包括1、2和3)三种亚型 组成。各亚型激动后产生的效应见表19-2。氨 基酸序列分析表明,阿片受体均有7个跨膜区, 属G蛋白偶联受体家族。 阿片受体密度较高的部位及其作用: 1)脑室及导水管周围灰质。 与镇痛有关。 2)边缘系统、蓝斑核:与精神
4、情绪有关。 消除疼痛所致的情绪变化、与欣快症状有关。 3)延髓孤束核,极后区:与咳嗽反射、恶心、 呕吐等有关。 与其对咳嗽反射,心血管、胃肠的影响有关。 4)脊髓感觉神经末梢:痛觉传入 抑制痛觉传入,镇痛。 (二)阿片肽(opioid peptides) 甲硫氨酸脑啡肽(met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽(leu-enkephalin) -内啡肽(-endorphin) 强啡肽A和B(dynorphin A and B) 内吗啡肽和(endomorphinand ) 统称为内源性阿片肽(endogenous opioid peptides)。 在体内分布广泛。除CNS外,也分布 于自
5、主神经节、肾上腺、消化道等组织 和器官。Opioid peptides起着神经递质 或神经调质或神经激素的作用,对痛觉 、神经内分泌、心血管活动和免疫反应 起重要调节作用。 Opioid peptides 三、常用阿片生物碱类镇痛药 吗啡 Morphine Morphine是阿片类镇痛药的经典代 表药,镇痛作用强大,抑制呼吸、镇静 和欣快等中枢作用明显,长期用药易产 生耐受性和依赖性。 【药理作用与机制】 1,镇痛、镇静 特点: 1)选择性高;镇痛时不影响意识及其他感觉 2)作用强、范围广:各种痛、各部位痛均有效 3)可减轻因疼痛而致的不愉快情绪反应,提高对疼痛 的耐受力 4)同时还有镇静作用
6、和欣快感 5)反复用药成瘾性 1. 中枢作用 2,抑制呼吸:作用于延脑呼吸调节 中枢,使呼吸频率减慢,潮气降低, 使中枢对CO2张力反应降低。 3,镇镇咳 :作用于延脑咳嗽中枢,抑 制咳嗽反射。 因吗啡易成瘾,常用可待因。 4,其它中枢作用: 1)缩瞳:兴奋中脑动眼神经缩瞳核,瞳孔 缩小。针尖样瞳孔吗啡中毒指征之一。 2)兴奋催吐化学感受区,引起恶心呕吐。 3)兴奋脊髓:中毒时引起惊厥,且不宜用 有脊髓兴奋作用的呼吸兴奋药解救。 4)促进抗利尿激素的释放。 二 心血管系统 扩张血管降低血压,引起体位性低 血压;脑血管扩张引起颅内压升高, 颅脑损伤及颅内占位性病变病人禁用 。 1)胃肠道:有较强
7、的平滑肌和括约肌张力增加, 抑制消化液分泌,结果使胃肠内容物通过延缓,有较 强的止泻及致便秘作用。 2)胆道,泌尿道:加剧肾绞痛和胆绞痛,使胆囊 内压升高,尿潴留。胆、肾绞痛患者不宜单独使用, 要与解痉药合用。 3)大量可致支气管痉挛、哮喘。 支气管哮喘者忌用。 三 平滑肌 四 . 免疫系统 Morphine对免疫系统的作用主要表 现为免疫抑制,包括抑制淋巴细胞增殖 ,减少细胞因子的分泌,减弱自然杀伤 细胞(NKC)的细胞毒作用。此外,抑 制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导 的免疫反应,这可能是morphine吸食者 易感HIV病毒的重要原因。 吗吗 啡啡 体内过程 吸收:口服首关效应明显,
8、常用皮下或注射给药。 分布:分布全身各组织,可通过胎盘屏障,孕妇禁用 。 代谢:经肝脏生成活性代谢产物,半衰期:2.5-3h。 排泄:主经肾脏,少量经乳汁(哺乳期妇女禁用) 【临床应用】 1.镇痛 急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛,须与解痉药阿托 品合用 2. 心源性哮喘辅助治疗 左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外 周血管扩张外周阻力回心血量心 脏功能 抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性 症状缓解 3.止咳 Morphine对各种原因引起的咳 嗽均有效。但因成瘾性强,一般不用。必 要时,以codeine用于治疗干咳无痰的患 者。 4.止泻 Morph
9、ine可减轻急、慢性腹泻 的症状,一般以含少量morphine的阿片酊 配成复方制剂用于严重单纯性腹泻的治疗 。 【不良反应】 治疗量morphine可引起眩晕、恶心 、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排 尿困难(老年多见)、胆道压力升高 甚至胆绞痛、直立性低血压(低血容 量者易发生)等。偶见烦躁不安等情 绪改变。 Signs of toxicity: 昏迷、针尖样瞳 孔、呼吸高度抑制(2-3次分)、血 压下降、休克。(死因:呼吸麻痹) Treatments : 清除毒物、人工呼吸、 吸氧、纳洛酮。 中毒及其解救 长期使用morphine等阿片类镇痛药 物易产生耐受性和依赖性。 前者表现为morp
10、hine使用剂量逐渐 增大和用药间隔时间缩短。后者表现 为躯体依赖性(physical dependence ),停药后出现戒断症状( withdrawal syndrome),甚至意识丧 失,有明显强迫性觅药行为,即出现 成瘾性。 【不良反应 】 【禁忌证】 Morphine能通过胎盘进入胎儿体内以及对 抗缩宫素(oxytocin)对子宫的兴奋作用而 延长产程,故禁用于分娩止痛; morphine可经乳汁分泌,也禁用于哺乳 妇女止痛; 由于morphine抑制呼吸、抑制咳嗽反射 以及释放组胺可致支气管收缩,故禁用于支 气管哮喘及肺心病患者; 颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功 能严重减退患者
11、及新生儿和婴儿禁用。 【药物相互作用】 镇静催眠药、三环类抗抑郁药、AChE 抑制药neostigmine、乙醇等可增强 morphine的中枢抑制效应,延长其作用 时间; 吩噻嗪类药物如chlorpromazine可增 强morphine的镇静、镇痛及心血管作用 ; 氢氯噻嗪类利尿药可加重该药所致的 直立性低血压; 可待因 Codeine 因脂溶性高于morphine,故更易进入中枢 。 经肝脏代谢,约10%脱甲基形成morphine而 发挥镇痛作用。其镇痛作用约为morphine的 1/101/12,但镇咳作用为morphine的1/4,可 能是因为codeine能与其他涉及咳嗽反射的受
12、体结合。 本药t1/2 为24 h。 Codeine的药理作用与morphine相似, 但作用较morphine弱,对呼吸中枢抑制也 较轻,无明显的镇静作用。临床上用于中 等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。无明显便 秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应, 欣快感及成瘾性的发生率也低于morphine 。 Codeine 第二节 人工合成的阿片类镇痛药 长期以来人们一直寻找安全有效、 成瘾性较低的镇痛药,于是出现了如 pethidine、fentanyl、methadone、 pentazocine等人工合成的morphine代 用品。 哌替啶 Pethidine Pethidine(又名度冷丁,dol
13、antin)1973年 ,在人工合成阿托品样类似物时发现Pethidine具 有morphine样作用。 【药理作用】 本药的药理作用与morphine基本类似。主要激 动阿片受体而发挥镇痛、镇静、欣快、抑制呼吸 、扩张血管和抑制免疫作用,但其效价强度仅为 morphine的1/71/10。 【体内过程】 本药生物利用度为40%60%。皮下或 肌内注射吸收更快。血浆蛋白结合率为 60%,t1/2为3 h。主要经肝脏代谢成哌 替啶酸和去甲哌替啶。后者t1/2为 1520 h,有较强的中枢兴奋作用。 【临床应用】 1.镇痛 可代替morphine用于各种剧痛。 2.心源性哮喘 常代替morphin
14、e用于心源性 哮喘的辅助治疗。 3.麻醉前给药和人工冬眠 术前使用可解除 患者对手术的紧张和恐惧,减少麻醉药用量 。 【不良反应】 治疗量可致眩晕、恶心、呕吐、 口干、心悸、直立性低血压和免疫抑 制,但少见引起便秘和尿潴留。久用 也易产生耐受性和成瘾性。过量时明 显抑制呼吸,并致震颤、肌肉抽搐和 惊厥。 【药物相互作用】 Pethidine与MAO抑制药合用可引起谵妄、高热 、多汗、惊厥、严重呼吸抑制、昏迷甚至死亡; amphetamine可加强其镇痛作用,但镇静作用减弱 ;pethidine可加强dicoumarol等抗凝药的作用, 合用应酌情减量;chlorpromazine、promet
15、hazine 、三环类抗抑郁药加重pethidine的呼吸抑制; phenobarbital或sodium phenytoin诱导肝药酶可 增加pethidine的血浆清除率,降低其口服生物利 用度;与aminophylline、heparin钠、 sulfadiazine、furosemide、cefoperazone等药配 伍,易产生混浊或沉淀。 芬太尼 Fentanyl Fentanyl化学结构与pethidine相似 。主要激动受体,镇痛作用较强,其 效价强度约为morphine的80倍,也引起 呼吸抑制、明显欣快和成瘾性,大剂量 导致肌肉僵直。血浆蛋白结合率为84% ,t1/2为3.
16、7h。临床可用于各种原因引 起的剧痛。 美沙酮 Methadone Methadone镇痛作用主要与左旋体有关 ,t1/2为35 h。 镇痛效价强度与morphine相当,有镇咳 、呼吸抑制作用、对胃肠和胆道压力的影响 与morphine相似。 成瘾性产生较慢,程度较轻。临床可用 于各种剧痛,亦用于morphine和heroin的脱 毒治疗。 喷他佐辛 Pentazocine Pentazocine是苯丙吗啡烷类衍生 物,为受体激动药和受体弱拮抗 药和部分激动剂。仅左旋体有效,临 床应用消旋体。 本药镇痛的效价强度为morphine 的1/3,效能比morphine低,呼吸抑制 的效价强度为m
17、orphine的1/2,且抑制 作用不随剂量增加而增强。 曲马朵 Tramadol Tramadol镇痛强度与pentazocine相当; 耐受性和成瘾性也较低。 其作用机制尚未完全阐明。本药的代谢物 O-去甲基曲马朵对阿片受体的亲和力比原形 药高200倍,但其镇痛效应并不被naloxone完 全对抗,提示镇痛作用不能排除其他机制参与 。 临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛 的治疗。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗 等。 第三节 其他镇痛药 罗通定 Rotundine Rotundine为延胡索乙素,为消旋四氢巴马汀。 其有效部分为左旋体。其作用机制与阿片受体无关 ,也无明显成瘾性。 Rot
18、undine能阻断脑内DA受体,亦增加与痛觉有 关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达,促 进脑啡肽和内啡肽的释放。 临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。 镇痛药的比较 吗啡 完全 强 45hr 4hr 1/10 2吗啡的 完全 哌替啶 1hr 0.5 倍80吗啡的 完全 芬太尼 4hr 1/3 2吗啡的 部分 喷他佐新 (镇痛新) 二氢埃托啡 完全 吗啡的1.2万倍 2hr 烯丙吗啡 部分 名称 受体类型 激动剂类型 镇痛特点 维持时间 第四节 阿片受体拮抗剂 阿片受体拮抗药常用naloxone、 naltrexone和nalmefene。三者的化学结 构均与morphine相似,
19、对、和受 体均有竞争性拮抗作用。 药理作用及临床应用 能快速对抗阿片类药物过量中毒所 致的呼吸抑制和血压下降等。 naltrexone和nalmefene也试用于阿片 类成瘾戒毒后复吸的治疗,疗效有待进 一步论证。 第五节 恶性肿瘤所致 疼痛的阶梯治疗 目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三 阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤患者 因剧痛而带来的痛苦。 Fig. The analgesic regimen recommended by WHO for cancer pain. 第六节 阿片类药物依赖性及其治疗 一、 药物依赖性的定义 WHO的专家委员会对药物依赖性(drug dependence)作出如下
20、定义:“药物依赖性是 药物与机体相互作用所造成的一种精神状态, 同时也包括身体状态,它表现出一种强迫性地 要连续或定期用该药的行为和其他反应,为的 是要感受它的精神效应,或是为了避免由于断 药所引起的不舒适;可以发生或不发生耐受性 ;同一人可以对一种以上药物产生依赖性”。 药物依赖性可分: 1. 身体依赖性(physical dependence) 是CNS对长期使用依赖性药物所产生的一 种适应状态,这时候机体在足量药物维 持下可以保持正常状态,但如突然断药 ,生理功能就发生紊乱,出现一系列严 重反应,称戒断症状(withdrawal syndrome),身体依赖性亦称生理依赖 性(physi
21、ological dependence)。 2. 精神依赖性(psychic dependence) 亦称心理依赖性,是一种特殊的精神 效应,产生对用药的渴求(craving), 这种欲念强迫用药者不顾一切地去不 断寻求毒品以满足自己的欲望。 二、 阿片依赖性的机制 阿片类药物产生依赖的机制尚未完全明了 。目前认为与神经组织对morphine产生适应性 有关。 当撤除morphine时,morphine对成瘾者蓝 斑核系统的抑制被消除,而出现一系列自主神 经系统(ANS)功能紊乱症状。使用2-受体激动 剂clonidine可缓解morphine的许多withdrawal syndrome,但不
22、能消除成瘾者对morphine的渴 求心理。 Psychic dependence 与复吸 Psychic dependence是促使成瘾者复吸的 关键原因, 其心理学基础为强化效应或奖赏效 应。中脑边缘DA系统是药物奖赏效应的神经解 剖基础,其中中脑腹侧被盖区(VTA)及伏核区 (Nac)是成瘾性药物引起奖赏效应的最后通路 。中脑DA系统的D受体可能参与成瘾中与感觉 成分有关的欣快感,而Nac及边缘前脑的DA系统 中的D受体还参与与觅药行为有关的欣快感。 三、阿片类药物依赖性的治疗 阿片类药物依赖性不仅是一个学术研究问题 ,而且已成为全球性的社会问题,对其进行的治 疗过程为“戒毒”。 (一)
23、戒毒第一步:脱毒治疗 脱毒治疗可以缓解或消除吸毒者在戒毒期间 严重的戒断综合征,减轻患者的不适反应,解除 患者的痛苦。主要采用以下两种方法: 1药物治疗:主要有两类药物 (1) 阿片受体激动药 阿片受体激动 剂治疗的原理即替代药物递减疗法 。用维持时间长、成瘾性较低的阿 片-受体激动药来部分满足吸毒 者的要求,然后将药量逐渐减少, 使withdrawal syndrome逐渐消失 ,在两周内可达到平稳脱毒的目的 。 (2) 非阿片类受体激动药 阿片类药 物急性脱毒效果虽好,但本身仍可 成瘾。Clonidinl可抑制这种放电并 减轻withdrawal syndrome,故可用 于脱毒。但仅仅是
24、对轻症患者,对 重症患者疗效欠佳,需辅以其他治 疗。 2梯度戒毒方案 前23天给阿片受体激动药;随 后23天给部分激动药;接着一周给 予非阿片类药物过渡;最后给阿片 受体拮抗药。这种方案在理论上是 成立的,但临床疗效尚待进一步验 证。 (二)戒毒第二步:康复治疗 康复是戒毒的第二步。吸毒者经过短期脱 毒后,只能解决身体依赖所产生的withdrawal syndrome,患者仍有稽延性症状,再加上 psychic dependence仍然存在,很难仅通过脱 毒阶段就将毒瘾戒除,目前国内脱毒治疗后半 年内复吸率高达95%以上,如何防止戒毒后复吸 是科学界尚未解决的难题。 目前国外普遍采用metha
25、done、长效制剂- 乙酰美沙酮等长期维持给药(一般为免费提供 ),经多年的实践证明其疗效确定,可有效消 除毒品成瘾患者对毒品的渴求。 脱毒后口服足够量的naltrexone可消除患 者的欣快感,减弱其psychic dependence;也 可以消除患者的physical dependence。这样可 以逐步消除“渴求”行为,使再吸食毒品的患 者不再引起欣快感,以致不再寻求吸毒。若能 坚持服用,可有效防止复吸。但事实上真正接 受并能坚持长期服用者很少,这与本人的素质 、有无断瘾愿望和家属能否监督用药有密切关 系。稽延性症状对患者的康复过程中的影响是 导致患者不能坚持服用naltrexone的
26、主要原因 。 (三)戒毒第三步:回归社会 回归社会是戒毒的第三步。不论是短期 脱毒,还是13年的康复,最终戒毒者都要回 归社会,这是戒毒能否成功的最后也是最关 键的阶段。回归社会是彻底恢复患者健全的 人格和行为模式的过程。在这一阶段常由心 理医生对其进行相当长期、耐心的心理行为 矫正,要求患者脱离吸毒环境。 Key Concepts: Narcotics (or opiates) are drugs that act on specific receptors in the CNS to reduce perception of pain. Opioids exert their therap
27、eutic effects by mimicking the action of endogenous opioid peptides at opioid receptors, and designated , , . Most of the actions of the opioids are mediated by the receptor. Some actions are mediated through the and receptors. Morphine acts on both local neurons and intrinsic pain-modulating circuitry, which leads to analgesia, other therapeutic effects and certain undesirable side effects. 复习思考题: 1.简述morphine镇痛作用的机制。 2.Morphine的不良反应有哪些?简述 morphine中毒后的抢救措施。 3.与morphine相比,pethidine的药理 作用及临床用途有哪些不同? 4.设计一个全面的戒毒治疗方案。
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