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1、药 物 化 学 Medicinal Chemistry 第五章第五章 镇静催眠药镇静催眠药 第五章 镇静催眠药 n镇静催眠药(Sedative-hypnotics) 、 抗癫痫(Antiepileptics) 抗精神失常药(Antipsychotics) 均为中枢神经系统抑制剂。 n我们在这章里只学习镇静催眠药 第五章 镇静催眠药 n镇静催眠药为中枢神经系统抑制剂,随 着抑制程度不同产生镇静、催眠的作用 。 n小剂量时可产生镇静作用,使患者安静 ,同时保持清醒的精神活动和自如的运 动机能; n中等剂量时引起催眠; n大剂量时可产生深度抑制,引起全身麻 醉作用。 第五章 镇静催眠药 n临床常用的
2、镇静催眠药按化学结构分主要 为 n 苯二氮卓类 n 巴比妥类 n 氨基甲酸酯类。 第五章镇静催眠药 一、苯二氮卓类 n苯二氮卓类药物为1960年代以来发展起 来的一类镇静、催眠、抗焦虑药,同时 还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 由于其毒副作用小。目前已取代其他药 物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药 物。 1 。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。 1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 发展及结构类型 作用机制 构效关系 体内代谢 理化通性 代表药物:地西泮 第五章镇静催眠药 一、苯二氮卓类 (一)发展及结构 类型 这类药物中最早发现 的是氯氮卓
3、( Chordiazepoxide,利 眠宁,Librium) 1960年用于临床。 P115。 Diazepam 第五章镇静催眠药 一、苯二氮卓类 n进一步研究发现氯氮 卓分子中的脒基和氮 上氧不是必须的活性 点位,于是制得同型 药物地西泮( Diazepam,安定, Valium)可以治疗神 经官能症如紧张、焦 虑和失眠,也是控制 癫痫持续状态的较好 药物。 地西泮 R1=CH3 R2=H Diazepam R3=H R4=Cl R1R2R3R4XNames CH3HHClO地西泮 HHHNO2O硝西泮 HHClNO2O氯氯硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮 CH3HFC
4、lO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮 HOHHClO奥沙西泮 CH3OHHClO替马马西泮 HOHClClO劳劳拉西泮 CH2CF3HFClS夸西泮 合成了许多同型物和类似物, 发展了一类1,4-苯二氮卓-2-酮 类镇静催眠药物。 nOxazepam(奥沙西泮) nTemazepam(替马西泮) nLorazepam(劳拉西泮) 三者是其3-位的碳原子(R2)被体内酶催 化氧化羟化的产物。而且为活性代谢产 物,催眠作用强,毒副作用小,是临床 常用的苯二氮卓类药物。 苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在1, 2位上拼合三唑环,增加代
5、谢稳定性及与受体亲 合力,作用增强。同型的还有阿普唑仑、三唑仑等 。 R1R2Names HH艾司唑仑唑仑 Estazolam CH3H阿普唑仑唑仑 Alprazolam CH3Cl三唑仑唑仑 Triazolam n临床上最常用的镇 静催眠药 艾司唑 仑(Estazolam,舒 乐安定),活性比 一般苯二氮卓类药 物强,用药剂量小 。 R1 R2 艾司唑仑 H H (一)苯二氮卓类药物的发展及结构类型(4) 以噻吩代替苯环,保留安定作用 RNames C2H5依替唑仑Etizolam Br溴替唑仑Brotizolam (一). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型(5) 在1, 2位上拼合咪唑环,起
6、效快,作用短,碱性较强 咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam (一). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型(6) 在4, 5位上拼合四氢噁唑环,得生物前体药物 R1R2R3R4Names CH3HClH噁唑仑唑仑 Oxazolam HFBrH卤卤噁唑仑唑仑 Haloxazolam HClClH氯氯噁唑仑唑仑 Cloxazolam CH3ClClH美沙唑仑唑仑 Mexazolam HFClCH2CH2OH氟他唑仑唑仑 Flutazolam 苯二氮卓类药物的结构类型 (二)、苯二氮卓类的作用机理 n大脑皮层中有特殊的苯二氮卓类受体(BZR)存在, 苯二氮卓类受体(BZR)与GABA
7、受体分布基本一致。 nGABA受体与Cl-通道偶联,GABA(r-氨基丁酸中枢 神经的抑制性递质)受体激动时Cl-通道开放数目增多 ,Cl-进入细胞内数量增加,产生超极化,减少中枢内 某些重要神经原的放电,引起中枢神经系统的抑制作 用。 n苯二氮卓类药物过作用于BZR这一特殊受体时,使得 GABA更加容易打开Cl-通道,产生了镇静、催眠、抗焦 虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 第五章 镇静催眠药 一、苯二氮卓类 (三)苯二氮卓类的构效关系 nA环: 1)A环为芳环,并合一个 氢化的5-苯基1,4-二氮卓 环.。 2)在7位引入吸电子基,活 性增强,其次序为 NO2BrCF3Cl, 在6、8或
8、9位引入这些取代基 则活性降低。苯环被其他芳 杂环如噻吩、吡啶等取代, 仍有较好活性 基本结构为: 1,3-二氢-5-苯基-2H-1, 4-苯二氮卓-2-酮。 nB 环; n3)具7元亚胺-内酰胺结 构的B环是产生药理作用 的必要结构 1位N上引入甲基可增强活 性,此甲基被代谢脱去, 仍保留活性, 3位的一个H 原子可被羟基 取代.,活性略有下降,但 毒性很低;4-5位双键饱和 活性降低。 1,2位或4, 5位拼合杂环并 入杂环可增加活性 nC环: n4)5-苯基的2位引入体 积小的吸电子基团如Cl、 F可增加活性。 n稳定性 n1,2位的酰胺键和4,5位 的亚胺键,在酸性条件下 易水解开环,
9、是这类药物 不稳定的因素,因此1,2 位并合杂环的药物如艾司 唑仑较稳定,活性强。 临床首选的临床首选的镇静催眠药为哪一类? 请写出地西泮的化学结构式, 及英文名称. Diazepam 第五章 镇静催眠药 一、苯二氮卓类 n(四)苯二氮卓类的体 内代谢 OH OH 1-位去甲基化, 3位羟基化、 苯环酚羟基化, 1,2位开环等代谢途径 (五)苯二氮卓类药物的理化通性 空气中稳定在酸或碱中加热会发生1,2和4,5位的水解反应 水解产物: 2-甲氨基-5-氯-二苯酮和甘氨酸。 n注意:去甲安定类如硝西泮、奥沙西泮水 解产物具有芳伯氨基,经重氮化后与- 萘酚偶合,生成橙色的偶氮化合物,可 供鉴别,并
10、可区分1位无甲基的苯二氮卓 类药物。 n如地西泮与硝西泮的鉴别 第五章 镇静催眠药 一、苯二氮卓类 (三)苯二氮卓类的构效关系 苯二氮卓类药物的代表药物 地西泮又名安定 Diazepam 口服后,胃液中4, 5位水解开环;肠道 内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性 OH Chemical name of Diazepam 3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine 1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H- 7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,
11、4-苯 二氮卓-2-酮 (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 2H-1,4-benzodizepin-2-one) n合成 3-苯-5-氯恩呢1-甲基-3-苯基-5-氯恩呢甲磺酸盐 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 2-2-N-N-甲基甲基- -氯乙酰氨基氯乙酰氨基-5-5-氯二苯酮氯二苯酮 地西泮地西泮 二、 巴比妥类药物 Barbiturates 结构 分类 构效关系 体内代谢 理化通性 代表药物:苯巴比妥 n二、巴比妥类 n(一)巴比妥类药物的结构和分类 n巴比妥类药物为丙二酰脲的衍生物,结构上属于 丙二酰脲类。 n丙二酰脲即巴比妥酸,系由丙二酸酯与
12、脲缩合而 成的环状酰胺。 n n 巴比妥酸 二、巴比妥类药物 (一)巴比妥类药物的结构和分类 n巴比妥酸本身几乎无生 理活性,当C5位上的两 个氢原子被烃基取代后 才呈现活性。 n巴比妥类药物的镇静催 眠作用的程度、起效的 快慢和作用时间的长短 取决于药物的理化性质 与药物的pKa、 lgp及 体内代谢过程有关 1 2 34 5 n不同的取代基作用时间及起效快慢不同, 通常按作用时间将其分为四种类型: n长时间(4-12h), n中时间(2-8h), n短时间(1-4小时) n超短时(1h左右)。 巴比妥类药物的分类(1) 名称 R1 R2 R3 X 作用时时 间间 用途 巴比妥 Barbit
13、al C2H5 C2H5 H O 长长效 4-12h 镇镇静、催眠 、抗癫痫癫痫 苯巴比妥 Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长长效 4-12h 镇镇静、催眠 、抗癫痫癫痫 巴比妥类药物的分类(2) 名称 R1 R2 R3 X 作用 时时 间间 用途 异戊巴比妥 Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O 中效 2-8h 镇镇静、 催眠、 麻醉前 给药给药 环环己巴比妥 Cyclobarbital C2H5 H O 中效 2-8h 镇镇静、 催眠 巴比妥类药物的分类(3) 名称 R1 R2 R3 X 作用 时时 间间 用途 司可巴比妥 Seco
14、barbital CH2CH=C H2 H O 短效 1-4h 催眠、 麻醉前 给药给药 戊巴比妥 Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、 麻醉前 给药给药 巴比妥类药物的分类(4) 名称 R1 R2 R3 X 作用时间时间 用途 海索比妥 Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、 静脉麻 醉药药 硫喷喷妥钠钠 Thiopental sodium C2H5 H -S-Na 超短效 0.75h 催眠、 静脉麻 醉药药 小结:巴比妥类药物的结构 巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates 第五章 镇静催眠药
15、二、巴比妥类药物 n(二)巴比妥类药物的构效关系与体内代谢 n巴比妥类药物属于结构非特异性药物 即巴比妥类药物的理化性质(pKa和P)决 定了其作用的强弱,起效的快慢和作用时间 的长短。 n1、酸性解离常数pKa对药效的影响 1、酸性解离常数pKa对药效的影响 药物一般以分子的形式透过生物膜,以离子的形 式发生药理作用,因而要求有一定的解离度。 巴比妥酸5位氢为丙二酰 基中的活泼氢 在生理pH7.4条件下, 几乎全部解离, pKa4.2 5位单取代 巴比妥类 5位氢为丙二酰 基中的活泼氢 在生理pH7.4条件下, 几乎全部解离 5,5-二取 代或1,5, 5-三取代巴 比妥类 分子中只存在一
16、个内酰胺-内酰 亚胺互变异构 酸性减弱(在生理pH 下具有相当比例的分 子态和离子态药物, 酸性解离常数对药物作用的影响 名称pKa未解离 百分率 作用 巴比妥酸4.120.052无效 5-苯基巴比妥酸3.750.022无效 苯巴比妥7.2943.70长长效 异戊巴比妥7.975.97中效 戊巴比妥8.079.92短效 海索比妥8.4090.91超短效 1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴 比妥酸 100无效 二、巴比妥类 (二)巴比妥类药物的构效关系与体内代谢 n2、脂水分配系数对药效的影响 n药物要有一定的亲水性才能在体液中传输,也 要有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障,到达作 用部位,发挥镇
17、静、催眠作用。 n因此,药物必须有一个适宜的脂水分配系数。 n人的中枢神经系统lgP约为2.0,而巴比妥类药 物的lgP平均为1.8(13种药物的平均值) n那么要使脂水分配系数在适宜的范围内,就有如下 的结构 n1)5位C上的两个取代基,其碳原子总数必须在6- 10之间,当 C原子总数为4时,出现镇静催眠作用 ,7-8时为最强,大于10时作用下降甚至出现惊厥 。 n2)N上的修饰:若在5,5-二取代巴比妥酸的氮原 子上引入甲基,结果不仅降低了解离度而且增加了 脂溶度,如海索巴比妥,在生理pH下未解离药物 比例可达90%,因而起效快,作用时间短,属超短 时巴比妥类,若在两个氮原子上都引入甲基,
18、则产 生惊厥作用。 二、巴比妥类药物 (二)巴比妥类药物的构效关系与体内代谢 2、脂水分配系数对药效的影响 n3)O上的修饰:2-位碳上的氧原子以其电子等排体 硫取代既为硫代巴比妥类解离度增大脂溶性增大, 如硫喷妥钠是超短时静脉麻醉药。 3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响(1) n5位取代基的生物氧化(1) 当5位取代基为芳烃或饱和烷烃一般氧化为酚和醇 苯巴比妥 3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响(2) n5位取代基的生物氧化(2) 当5位取代基为芳烃或饱和烷烃一般氧化为酚和醇 司可巴比妥 3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响(3) n5位取代基的生物氧化(3) 当5位取代基为
19、支链烷烃和不饱和 烃时,常氧化为醇和二醇,如异戊 巴比妥,司可巴比妥中、短 时的巴比妥类镇静催眠药 3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响(4) n酶促水解开环 3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响(5) n脱硫 3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响(6) nN脱烃基 小结:巴比妥类药物的构效关系与体内代谢 n酸性解离常数对药效的影响 n脂水分配系数对药效的影响 n代谢过程对药物作用时间的影响 二、巴比妥类药物 (三)、巴比妥类药物的合成通法: 以丙二酸二乙脂为原料,在醇钠作用下与卤烃反应引入 第一个烃基,同法继续引入第二个烃基,最后在醇钠 作用下与脲缩合反应。 (四) 巴比妥类药物
20、的理化通性 n互变异构性 n酸性 n易水解性 巴比妥类药物的互变异构 内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim 巴比妥类药物的酸性 n巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目 。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和 1,5-双取代都具强酸性。 n5,5-双取代呈弱酸性,能溶于氢氧化钠或碳 酸钠溶液中形成钠盐,但不溶于碳酸氢钠溶 液。 巴比妥类药物的不稳定性 n易水解开环,速度及产物取决于pH及温度。 随pH及温度的升高,水解加速 巴比妥类药物的使用限制 n疗效确实,生产简便,历史悠久 n停药
21、反跳 n成瘾性 n肝酶诱导活性,耐药 n过量引起中毒,甚至死亡 典型代表药物 n苯巴比妥 结构 名称(通用名,化学名,别名) 合成 检查 性状 临床应用 苯巴比妥(phenobarbital) 化学名:5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 (5-ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-phrimidinetrione 合成 苯乙酸乙酯 2-苯基丙二酸二乙酯 苯巴比妥 检查 n主要控制苯巴比妥酸的限量 n还有中性、碱性物质的限量(2-苯基丁酰胺 、2-苯基丁酰脲) n性状(外观、溶解度、旋光、稳定性等理化 性质) 习题 n1、什么是镇静催眠药?镇静催眠药主要有 哪两类,各类型的共同结构为何,写出其 典型代表药物的中英文名称及结构。 n2、巴比妥类药物的理化通性为何。 n3、如何区分去甲安定和安定类。 n4、讨论苯二氮卓类镇静催眠药的构效关系 。 n5、用巴比妥类药物的通法合成方法合成异 戊巴比妥。
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