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1、血清食欲素-A对儿童阻塞性 睡眠呼吸 暂停低通气综合症的诊断价 值分析 研究生:阿布来提 导师: 徐佩茹 教授 1、背景 n关于儿童睡眠呼吸暂停低通气综合征( obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS) n关于Orexin-A n关于Orexin-A与OSAHS的关系 n 研究目的 1.1儿童OSAHS n是一种以上呼吸道部分阻塞和/或间歇地完 全阻塞(阻塞性呼吸暂停)为特征的睡眠 呼吸紊乱 . n最常见的病因是扁桃体及腺样体肥大。 n主要表现为睡眠模式改变和睡眠时通气的 中断 . 1.1儿童OSAHS n 临床表现:夜间打鼾、张口呼吸、
2、睡眠不 安等。 n如果不及时治疗,可能导致生长障碍、心 血管疾病、学习能力差、认知功能障碍, 严重者甚至引起儿童猝死。 n手术切除扁桃体、腺样体是治疗儿童 OSAHS的主要方法,手术有效率达90%. OSAHS与PS n儿童OSAHS的发病率为2%,而鼾症(PS )的发生率为20%. nPS是指不伴有阻塞性呼吸暂停、睡眠中频 繁觉醒或气体交换异常的打鼾。 1.1儿童OSAHS-诊断 n PSG监测是诊断小儿OSAHS 的金标准 . nPSG 可提示睡眠的结构,口鼻气流和胸腹式呼吸 运动、心电图、脑电图、腓肠肌肌电图、SaO2 及 L SaO2 , AI、 HI、 AHI、MAI等指标。 nPS
3、G缺点:价格昂贵、耗费时间、人力,不能在 自然睡眠状态下监测等原因,不适用于流行病学 调查及临床筛查 。 n目前能为儿童做睡眠监测并进行结果分析的睡眠 实验室还不多 n 从而延误确诊和治疗时间 1.1儿童OSAHS-诊断 n如果有其他简易方法(如:一种血清学指 标)来初步筛查可疑病人做进一步的PSG 检查,使它能够被早期诊断、早期治疗, 将会有很重要的临床意义。 1.2关于Orexin-A nOrexin-A是一种存在于下丘脑,具有重要调节功 能的神经肽,对睡眠与觉醒也有重要调控作用。 nOrexin能神经元密集地投向参与睡眠调控的脑区 。 Orexin基因敲除小鼠可产生与人发作性睡病极 为相
4、似的症状和脑电图表现。Nishino等报道 84.2%的发作性睡病患者脑脊液及血浆中Orexin -A水平明显降低。 n另外,在篮板、脑室或侧脑室内局部注射Orexin 可引起睡眠减少、觉醒增加。因此,可以确定中 枢Orexin系统对睡眠-觉醒周期的调控起关键作 用。 1.3 关于Orexin-A与OSAHS的关系 n在成人国内外已有关于OSAHS患者血浆 Orexin-A水平变化的报道,但结果尚不一 致。 nSakurai S等认为Orexin-A 是反映 OSAHS严重程度及治疗反应的血清学指标 ,可作为筛选临床可疑OSAHS患者的一种 准确和廉价的方法。 n然而,有关Orexin-A水平
5、与儿童OSAHS 的关系方面国内外尚未见报道。 1.3关于Orexin-A与OSAHS的关系 nOSAHS病理生理学的基础改变是反复发作 的低氧血症和高碳酸血症,由此可导致神 经体液的一系列改变。 n我们假设OSAHS患儿在导致神经体液的一 系列改变的同时,也引起Orexin-A的改变 。 1.4 研究目的 n本研究通过临床诊断试验的评价方法,评 估Orexin-A 在筛选OSAHS时作为血清学 指标的用途。从而为儿童OSAHS的诊断寻 找一种较为准确、价廉、易于推广的诊断 方法。 2、资料与方法,2.1研究对象 n自2005年10月至2006年10月因睡眠打鼾 在我院门诊就诊及住院的儿童 。
6、 n所有患儿经询问病史、进行相关检查排除 心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、内分 泌、代谢性疾患以及神经肌肉病者。所有 受试者均食欲正常,均无食欲亢进或厌食 情况。 2.2 研究方法 :技术路线 打鼾儿童 检测血清orexin-A PSG监测 OSAHS组 对照组 统计学分析、诊断价值评价 2.2 标本的采取及盲法测定 n测量采用单盲原则,检测者在未知被测标 本所代表患者的确诊诊断的前提下完成定 量检测工作。 n采用竞争酶联免疫分析法(EIA)测定血清 Orexin-A水平,所用试剂盒购自浙大生物 基因工程有限公司,由美国ADR公司生产 ,所有标本严格按照说明书操作。 2.2研究方法 :PSG监
7、测 n采血当晚全部受试者均采用澳大利亚 COMPUMEDICS公司E系列多导睡眠监测 仪进行PSG监测。 n监测时间为自受监当晚就寝至次日早晨觉 醒连续检查至少7小时。 n检测项目包括脑电图、眼动电图、口鼻气 流、胸腹运动、SaO2等指标,根据监测结 果计算MAI、AHI、LSaO2、MSaO2等, 同时计算BMI。 2.2 诊断OSAHS的金标准 n 诊断标准依据中华医学会耳鼻咽喉科分会2002 年4月制定的诊断依据并参考国内外其它文献来制 定,即:睡眠过程中口鼻气流量较基础水平降低 50%以上,持续时间6s,伴血氧饱和度下降 4%为低通气;口鼻气流停止6s为呼吸暂停; 以AHI5次/h,伴
8、LSaO292%作为儿童 OSAHS的诊断标准。 n按AHI将OSAHS组又分为轻度组(5次/hAHI 10次/h)、中度组(10次/hAHI20次/ h )、重度组(AHI20次/ h)。 2.2 PS诊断标准 n PS(对照组):(1)睡眠时打鼾(2)无打 鼾引起的白天症状或睡眠紊乱(3)PSG的 表现为经常在睡眠中有长时间的打鼾 睡眠期间无觉醒、睡眠不受干扰、血氧饱 和度和二氧化碳在正常范围表现为该年 龄正常的睡眠形式表现为该年龄正常的 睡眠中呼吸形式不符合其他睡眠障碍性 疾病的诊断标准。 样本含量 n经金标准确诊为 OSAHS的(AHI5次/h )患儿40例(OSAHS组),男24例,
9、女 16例,年龄7.01.4岁;其中,轻度14例 、中度17例、重度9例。排除OSAHS者( 原发性鼾症)纳如对照组为20例(AHI 5 次/h),男12例,女8例,年龄7.31.2 岁; 2.3统计学处理 n采用PEMS 3.1统计软件和Microsoft Excel 2000软件进行处理和分析 n以PSG 监测结果作为金标准,根据血清 Orexin-A不同水平与金标准比较得出的灵 敏度、假阳性率(1-特异度)绘制ROC曲 线确定血清Orexin-A最佳截断值,使用 Microsoft Excel 2000软件计算诊断性试 验的灵敏度、特异度,对数据进行分层处理 ,计算不同检测水平的阳性似然
10、比。 3.结 果3.1各组研究对象基本情况 比较 nOSAHS组的年龄(7.01.4)与对照组( 7.31.2)相比(t=-0.31,P=0.71), 以及两组间男/女性别相比差别均无统计学 意义(P0.05)。OSAHS组BMI与对照 组比较差异无统计学意义(t=-0.92,P 0.05)。 表1 两组研究对象睡眠监测指标及 血清Orexin-A水平比较 ) 组 别 合计 BMI (Kg/m2) AHI (次/h) MAI (次/h) LSaO2 (%)Orexin-a (ng/ml) 全组男女 对照组2017.513.751.50.51.30.496.72.50.280.110.290.1
11、10.270.11 OSAHS组4018.303.9715.25.415.33.274.85.90.490.100.480.100.500.10 t值0.9211.2310.4512.184.933.746.59 P值0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 表2 不同血清Orexin-A水平诊断 OSAHS的灵敏度和特异度 Orexin-A(ng/ml)灵敏度(%)特异度(%) 0.2698.508.20 0.2896.7022.68 0.3093.1046.35 0.3290.5668.22 0.3488.4275.41 0.3685.0080.00 0.387
12、5.1587.32 0.4062.3292.60 0.4255.6498.60 0.4447.6199.70 图2 检测血清Orexin-A来诊断 OSAHS的ROC曲线 A A 表3 血清Orexin-A筛查OSAHS的 敏感性及特异性 血清Orexin-A PSG标准 合计 OSAHS非OSAHS 阳性34438 阴性61622 合计402060 注:1)血清Orexin-A水平大于0.36ng/ml 者认为阳性 血清Orexin-A筛查OSAHS的诊断价 值评价 n如果患儿Orexin-A水平高于0.36ng/ml( 最佳截断值),则患儿患有OSAHS的可能 性增加,其灵敏度为85.00
13、%,特异度为 80.00%。 n正确判断OSAHS的阳性似然比4.25,结果 与PSG诊断的符合率(一致率)为 83.33%, Orexin-A0.36 ng/ml时诊 断OSAHS的阳性预测值为84.37%,而排 除OSAHS的阴性预测值为82.14%。 OSAHS患儿血清Orexin-A分层检验 结果 n结果显示:Orexin-A0.26ng/ml时, +LR为0.125;0.26Orexin-A 0.32ng/ml时,+LR为2.19; 0.32Orexin-A0.38ng/ml时,+LR为 3.58;0.38Orexin-A0.44ng/ml时 ,+LR为9.83;0.44ng/mlO
14、rexin-A时 ,+LR为47;应用阳性似然比,可计算疑 诊患者患OSAHS的验后概率,进而估算其 患病的几率。 表4 OSAHS患者轻、中、重组血清 Orexin-A水平比较( xs ) 组 别例数Orexin-a (ng/ml) 轻度组140.370.10 中度组170.480.09 重度组90.610.07 F值3.83 P值0.03 表5 OSAHS组血清Orexin-A水平 与各睡眠监测指标相关性分析结果 指 标rP AHI0.4270.02 MAI0.4680.02 LSaO2-0.5270.00 MSaO2-0.5410.00 BMI-0.2120.26 OSAHS组手术前后各
15、项指标及血清 Orexin-A水平变化 组别例数AHIMAILSaO2血清 Orexin-A 术前1217.24.416.33.172.83.90.600.11 术后126.21.54.91.389.62.90.360.10 t值4.873.885.163.51 P值0.010.010.010.01 4、讨 论 n在我国,人口基数大,儿童病人多,而医疗检查 设施少,特别是儿童PSG检查,由于费用、人员 、设备等方面原因,还不能广泛开展,在这种情 况下,寻找能够初筛OSAHS的方法就显得尤为重 要。 n近年来的研究表明Orexin-A可以影响下丘脑多个 内稳态中心区,并进一步控制觉醒状态,通过下
16、 丘脑背缝核区和篮板区的神经活动来提高觉醒程 度从而抑制快动眼相睡眠(REM)。 4、讨 论 n虽然儿童OSAHS与成人在病因、发病机制 及临床表现等方面有所区别,但也存在着 严重的睡眠结构的紊乱,特别是深睡眠和 快动眼睡眠(REM)减少。根据以上论点 用检测血清Orexin-A水平来初步筛查 OSAHS理论上是可行的,我们对实际病人 进行的研究结果,也证实了这一点。 4、讨 论 n儿童OSAHS患者血清Orexin-A水平显著 高于对照组且OSAHS重度组Orexin-A水 平高于轻、中度组。 n界值以Orexin-A0.36ng/ml时综观效果最好 ,在此水平上血清Orexin-A筛查诊断
17、OSAHS的 灵敏度为85.0%,特异度为80.0%。 n若Az为0.70.9,诊断价值为中等;由此可见本 研究用检测Orexin-A来诊断OSAHS有中度准确 性。 n以上结果表明,血清Orexin-A可以作为一种血清 标志物来初步筛查可疑OSAHS患儿。 4、讨 论 n此方法与PSG诊断的结果相比时,二者相同的百 分率为83.33%。Orexin-A0.36 ng/ml时正 确诊断OSAHS的阳性预测值为84.37%,也就是 说Orexin-A0.36 ng/ml时患有OSAHS的概率 时84.37%,我们认对这部分患儿应尽早做PSG 监测,以便及时对存在OSAHS者进行治疗。 n而排除O
18、SAHS的阴性预测值为82.14%,也就是 说Orexin-A0.36 ng/ml时排出OSAHS的概率 为82.14%,对这部分患儿可结合临床表现,建 议门诊随访。 4、讨 论 n我们对血清Orexin-A水平作了分层检测分 析,得出各层的阳性似然比(+LR),临 床医师可根据就诊病人的病史、症状、体 征,以及其他一些问卷资料和实验室指标 ,估计其患病的验前概率,并通过血清 Orexin-A检测结果得出的+LR,可初步计 算疑诊病人患OSAHS可能性,有助于进一 步诊断及治疗OSAHS患儿。 4、讨 论 n而且12例OSAHS患者术后血清Orexin-A 水平较术前降低。提示血清Orexin
19、-A能够反 映OSAHS患者治疗效果。 n血清Orexin-A水平与AHI、觉醒指数呈正 相关,与LSaO2、MSaO2呈负相关。 n这些结果提示:患者血清Orexin-A水平与 OSAHS的临床严重程度是相关的,有助于 早期识别OSAHS患儿,以采取积极有效的 治疗措施。 4、讨 论 n需要指出的事,我们研究结果的敏感性和 特异性不是很高,这可能与我们的样本量 较小有关。如果增加样本量,况且能够与 临床表现筛查OSAHS联合进行筛检,可能 会大大提高敏感性和特异性,对临床将更 有指导意义。 4、讨 论 n检测Orexin-A水平只需患者清晨血约 12ml,无需添置新的机器(尤其是昂贵 的PS
20、G仪)。无需睡眠检测技术专业人员 ,更无需患者入院留观,对病人的生活和 睡眠无影响,检查费用低,因而容易被患 者接受。可以有效而可靠的在门诊初筛 OSAHS患儿以及鉴别OSAHS 和PS。 4、讨 论 n儿童OSAHS患者血清Orexin-A水平升高,其可 能原因为:由于缺氧造成儿童夜间不断觉醒、 睡眠片段化,间歇性缺氧导致交感神经系统的活 性增加,从而使下丘脑后部的食欲素神经元受到 刺激,导致食欲素分泌增加。食欲素神经元可 将这种刺激投射到单胺能神经元抑制脑胆碱能神 经元的快速眼动活动,从而抑制REM期睡眠,并 引起组胺释放,使觉醒增加。而OSAHS患儿恰恰 存在明显的REM剥夺现象。因此,
21、食欲素神经元 兴奋传递增加,不仅影响了患者的微觉醒,而且 导致血清Orexin-A水平增高。而本研究中血清 Orexin-A水平与觉醒指数呈正相关也符合上述观 点。 4、结论 n综上所述,我们认为,检测血清Orexin-A水平, 由于它的无创性、安全性、易行性、廉价性以及 诊断的可靠性,也许可以作为一种生物学指标来 初步筛查可疑OSAHS的患儿并且可以作为判断 OSAHS病情严重程度以及治疗效果的血清学指标 。 n但由于目前对Orexin-A临床研究还比较少,通过 检测血清Orexin-A来初筛睡眠呼吸暂停低通气综 合症仅是一种新尝试,仍然需要进一步大规模多 中心随机双盲对照实验来证实。 致 谢 n感谢我的导师徐佩茹教授三年来对我思想 和学业上的悉心指导和教诲。 n感谢多力坤主任在我的课题立题和设计中 给予的精心指导和无私帮助。 n感谢徐秦教授、杨魁兰教授、张卫平教授 、严媚主任、李明霞主任以及王莉老师对 论文所提出的宝贵意见和建议 。 n感谢睡眠中心叶红技师 、检验科古丽娜老 师 。
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