预防癌症早早做起.ppt
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1、预防癌症,早早做起 一篇癌症科普PPT,有一些专有词汇,但 只有很少几个陌生词,请静下心阅读 2007年中国卫生事业发展情况统计公报: 2006年城市居民死亡率前五位依次为恶性肿瘤、 脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤和中毒,农村 居民依次为恶性肿瘤、脑血管病、呼吸系病、心脏 病、损伤和中毒 细 胞 叛 逆 者 牛广锋 制作 现 状 目前中国内地每死亡五人中即有一个 是癌症;而在六十五岁人口以下人口 中,每死亡四人中即有一个人是癌症 癌症死亡约占中国城乡居民总死亡构 成的四分之一,内地癌症死亡率二十 年上升了百分之二十九 现 状 人类在癌症面前不堪一击 在今天的美国,约有40的人在一生中的某个时
2、候 会患上癌症,其中一半可以治愈,另一半则终将不 治身亡。在20世纪90年代中期,仅在美国一地,每 年就有50万条性命丧于癌症之手。从某种意义上说 ,这个数字高得骇人。 死因第一位为恶性肿瘤(城市地区居民) 据我国2000年卫生事业发展情况统计。其次为脑血 管病、心脏病。 三分之一的癌症死因可归咎于烟草制品尤其是香烟的 消费。十分之一的死因是结肠直肠癌,主要由不良膳 食结构尤其是大量摄入肉类和动物脂肪引起。 目录 癌症的认识过程和宏观推演 害群之马:基因、细胞及癌的性质 癌症起源的线索:外部世界如何影响细胞内部 蛛丝马迹:搜寻原癌基因 一失足成千古恨:人类肿瘤中发现癌基因 章回体小说:肿瘤的多
3、步发育 火上浇油:非诱变因素的致癌物 刹车势:发现肿瘤抑制基因 结肠癌症发育的一个研究对象 基于基因和蛋白质的研究做微观分析 遗传文本的卫士: DNA修复及其故障 细胞中的信号蛋白质:生长控制设施 大厦将倾:颠覆正常生长控制 永生:死生有命,脱逃有术 助人自杀:凋亡和死亡程序 没有指针的钟:细胞周期钟 前路多艰:肿瘤的发育 否极泰来:运用癌症起源的知识,发展新疗法 害群之马:基因、细胞及癌的性质 从表面上看 几乎肆虐横行在人体的每一个部位, 迅速出现一大批集体倒戈的细胞 生命之花迅速凋谢 肿瘤与普通疾病不同,它们并非外敌,而 是来自内部 肿瘤是自身细胞的背叛,害群之马 所有肿瘤细胞拥有同一个祖
4、先 肿瘤来自内部的敌人 害群之马:基因、细胞及癌的性质 论述的焦点 人类对肿瘤的基本认识经历了漫长历史 透过认识历程,增加了我们对肿瘤的基本认 识 肿瘤与普通细胞最大的不同 它不停止生长和分裂 肿瘤为什么能够快快裂变,无限扩? 肿瘤如何实现这一步? 内部机制是关注的焦点 害群之马:基因、细胞及癌的性质 人体自身的活动机制 由下自上的自组织 人体是一个受精卵发育而成 经过差别化过程 肌肉、皮肤、胃、脑神经等等。 细胞携带有整个蓝图 含有的信息量大大超出了它可能利用的数量 所有细胞具有完全相同的蓝图 DNA受精卵 碱基序列 它们的外表、行为大不相同 基本知识 外部世界如何影响细胞内部 癌症的发生与
5、患者的特殊经历或者生活方式有 关。 伦敦医生珀西瓦尔波特在1775年描述了早年曾干过 扫烟囱活计的男人易患上阴囊癌 德国东部的沥青铀矿上,矿工们患肺癌死亡,而该病 在大量社会人口中都极为少见 20世纪初,那些与新发现的X线打交道的人被发现易 患皮肤癌和白血病 影响人体的外部因素 生活方式、饮食习惯或者环境在癌症的发病中扮 演着重要角色。 20世纪的第一个10年,日本首次人工诱导肿瘤获得 成功。山际克三郎在兔子的耳朵上反复涂抹煤焦油。 好多个月后,兔耳上生了皮肤癌 第一次人工诱导出肿瘤 外部世界如何影响细胞内部 可是,对于这些或者其他化学物质是如何诱发癌症这个 根本问题,进展收效甚微。 致癌物质
6、(即引起癌症的因素)是诱变因素(引起突变的因素 ) 证实诱变因素是致癌物质20世纪30年代,人们已经知道很多化 学物质应用于实验动物身上,有致癌作用 不同的化学物对实验动物产生的致癌作用有很大差异 致癌作用最强的化学物之一是黄曲霉毒素。它是花生和谷物因 贮存不当发霉后产生的 许多致癌物经由损坏DNA这一途径, 能够制造出突变基 因 很多致癌物质直接作用于DNA分子,尤其是双螺旋两条链中的 碱基。通过改变碱基结构,它们直接影响DNA的信息内容,这 恰好就是诱变因素的意图 下一个问题? 如果说致癌物是通过改变基因来引发癌症,那么,癌细胞必定 携有突变基因。 寻找这些突变基因 蛛丝马迹:搜寻原癌基因
7、 两派之争内生和传染 癌症系由化学和物理因素损害人体组织内部 的细胞基因引起的。 传染因素才是致癌根源,癌症是一种传染病 ,经由病毒传播。 肿瘤病毒颗粒接管细胞,开始篡改宿主的生长控 制机制,驱使细胞以及后代细胞不懈扩张。尽管 病毒颗粒要比受感染的细胞小好几千倍,它却能 篡夺细胞的控制权,操纵细胞的行为。一个传染 性的肿瘤病毒颗粒,通过驱使细胞无穷生长、分 裂,使得细胞增生形成肿瘤。 病毒的确诱发某 些癌症,这是后 话 蛛丝马迹:搜寻原癌基因 派别之争 双方都承认,在细胞内部运作着一个基因小群体,它 们使得细胞及其后代失控生长 一种调和的设想 癌基因对于癌症的发生的确至关重要,但引起癌症的癌基
8、因 或许并非由侵入细胞的病毒带来,损害正常细胞基因的化学 致癌物可能起了作用,一旦发生基因突变,细胞基因就变成 了强有力的癌基因,就像传染性肿瘤病毒带入细胞的癌基因 那样行事。 研究人员找到了细胞癌基因。这类基因的发现 在癌症研究领域引发了一场声势浩大的革命, 而且一直持续到现在。 蛛丝马迹:搜寻原癌基因 谜底来自劳斯肉瘤病毒,它常被称作RSV 1966年,已届耄年的劳斯,因为他在半个多世纪前的研究工作 ,获得了诺贝尔医学和生理学奖。 癌基因src 当src通过一个传染性的RSV颗粒进入细胞后,驱使细胞以及后 代细胞不息不懈地生长 研究者发现,所有鸟类的基因组中都至少有一个正常的src基因 。
9、 在包括人类的所有脊椎动物的基因组内,也发现了src基因。 以后几年间,在包括果蝇在内的远缘动物身上,又发现了正常 src 基因的一个变体。 src无处不在 正常情况下,它在所有动物的细胞内,起着某种特殊功能的模 板作用。 它拥有在适当环境下摇身一变为癌基因的潜力。 基因组中都至少隐藏着一个潜在的致癌因子。 似乎每一个细胞在其正常基因组内,都埋藏着邪恶的根芽 一个原本用于正常生息的基因。 想起辩证法 一失足成千古恨:人类肿瘤中发现 癌基因 惊人的相似 在1982年,使用基因克隆新技术,人们已经能够分 离某些人类肿瘤癌基因。研究者把从膀胱癌中分离出 的一个癌基因同逆转录酶病毒研究人员早先克隆的一
10、 大批原癌基因相比较。比较之下,反映出惊人的联系 :人类膀胱癌基因实际上和逆转录酶病毒研究人员发 现的ras癌基因分毫不差。 结论:所有脊椎动物的细胞似乎都携带着一套 共同的原癌基因。这些基因可以被逆转录酶病 毒或者非病毒诱变因子变成有效的致癌基因。 “dear”(亲爱的)一词被意外误印为“dead”(致命的 ,死亡的),书中的一整个章节将完全改变意义。 每个原癌基因都是遵照自己独特的突变机制变 成癌基因的。 肿瘤的多步发育 肿瘤起源的故事很容易想得简单 一个化学诱变因子侵入细胞,袭击某个关键的原癌基 因,把它变成一个癌基因 细胞响应癌基因的指示,开始了肆无忌惮的扩张之旅 最初发生突变的那个细
11、胞的所有后裔都拥有了癌基因 的副本,在癌基因的驱动下开始不眠不休的生长、裂 变进程 冬去春来,年复一年,终于,几十亿个细胞聚集在一 起形成了致命的肿瘤。 太理想了 肿瘤的多步发育 事实上,癌症是一连串事件的结果 70岁组人群结肠癌的发病率千倍于10岁组。其他大 多数成年人癌症的发病率也随年龄增长急聚上升 大多数癌症的形成似乎需要四到六个这种前因事件。 单个事件发生的概率本身已很低,似乎需要很多年时 间。只有当过程中的所有步骤都已经完成,才会累积 成医学上可察知的癌变。 癌症形成的理论可以重新表述为:导致人类肿瘤的稀 有事件序列,由一系列的突变组成,它们渐进改变一 个细胞的遗传面貌,将它一步步地
12、推向失控生长。 火上浇油:非诱变因素的致癌物 肿瘤发育和物种进化表现出惊人的相似。 在人类组织内部,似乎也凸显出这么一个类似进程。 此刻,竞争的生物形式是个体细胞。 一次突变袭击一个生长控制基因,将它变成一个对癌 细胞的进化有益的变体,这种概率实在太小在 100万次细胞分裂中不到1次。 而且,形成肿瘤需要 的突变数似乎很多6个甚至更多。 在每一个关键性突变之后,新突变的那个细胞的后代 必须繁殖到百万数之巨甚至更多 细胞群的这一段繁殖过程也许要历时几年到10年,这就说明 了为什么在肿瘤形成过程中各步骤之间存在很长的间歇。 今天的癌症是几十年间的错误 防癌要早早做起 火上浇油:非诱变因素的致癌物
13、有效因子化学和物理诱变剂随机袭击细胞基因组 在非烟民身上要几百年时间才能完成的肺癌或膀胱癌的发育过程,在 瘾君子身上只需短短几十年。 人体细胞自身分裂 反复接触高浓度的酒精会杀灭大多数口腔和咽喉内壁细胞。组 织内部毗邻这些已故细胞的幸存者得到指令,进行生长和分裂 来填补空缺。 生长和分裂的周而复始,使这些细胞的DNA产生 突变。 雌激素乳腺癌的根源,归咎到上皮细胞在雌激素驱动下的 阶段性反复增殖。 结论:诱变因子的确有致癌作用,但是其他因 素通过促进细胞增殖也有致癌作用。 刹车势:发现肿瘤抑制基因 癌症的发育是连续激活一组癌基因的想法并不成立 有些肿瘤拥有CC癌基因,另一些是myc或erb,但
14、同时具 备两个癌基因的,极为罕见 唯一假设:癌细胞真的拥有六个甚至更多的突变基因, 但大部分和癌基因没有瓜葛。存在的这些基因在人类肿 瘤的形成中发挥着同样举足轻重的作用 把癌基因当作致癌基因的全部,犯了方向 性错误 到20世纪80年代中期,在人类肿瘤DNA中找到了和 癌基因迥异的突变基因 新来者被称作“肿瘤抑制基因” 正常细胞的基因似乎在使细胞放慢生长的脚步。事实上 ,它们就好比刹车,使细胞能够抵御疯长的倾向 刹车势:发现肿瘤抑制基因 原癌基因宛如汽车的油门踏板,它的突变癌基因形式好 比将油门一踩到底,相反,肿瘤抑制基因的功能就像刹 车。当正常细胞发育成癌细胞时,它们可能抛弃或者失 活肿瘤抑制
15、基因,导致刹车机制的缺陷。 肿瘤抑制基因的发现确实开启了癌症研究的另一扇大门癌 症的遗传性。 双保险 几乎所有的人体细胞都拥有两份基因副本,它们分别来自父母 双方的基因。 两份基因副本给细胞提供了双保险。万一细胞意外失去了一个肿瘤 抑制基因,另一份副本中的肿瘤抑制基因可以是绝好的替补队员。 不过由于复杂的遗传机制,每代细胞同时丢失两份基因副本的 概率大约为十亿分之一 刹车势:发现肿瘤抑制基因 散发性视网膜神经胶质瘤 家族性病例,因其特殊,成为研究对像 克努森认为一个视网膜细胞必须经过两次基因突变才能发展为视网膜 神经胶质瘤 两个靶基因是坐落在人体第13对染色体上的一个基因的两份副本,它 们因为
16、与视网膜神经胶质瘤的相关性而被称作Rb基因。每次突变敲掉 其中的一份Rb基因副本。当只有一份基因副本失活时,该视网膜细胞 仍可凭借幸免于难的另一份基因继续完全正常地生长。然而如果丧失 了两份Rb基因,控制细胞繁殖的机制就会被破坏殆尽细胞失去了 它的刹车。 同化对方 在消除第二份肿瘤抑制基因时,肿瘤细胞通常走了一条捷径。由于人 类染色体对中的两个伙伴(例如第13对染色体中,每一个都有一份Rb 基因副本)总是肩并肩站在平行队列之中, 彼此打量、比较各自的 DNA序列,然后交换遗传信息。 一个常见后果是,一个染色体中的某个基因序列替代了对方的对应序 列。 刹车势:发现肿瘤抑制基因 “丧失杂合性”,1
17、000之一的机会 细胞内部遗传多样性的丧失常被称作“丧失杂合性”。基因的两份 副本以同一面目示人它们同化了。 1000次细胞分裂中就有 1次会发生这个或那个基因同化的情况。 基因克隆者们发动的大搜捕已经网罗到了一打以上的肿瘤抑制 基因。几乎所有的结肠癌在其发育过程中, A户基因附近的染 色体区域都被同化了。神经纤维瘤的诞生过程中,NFl基因临 近区域丧失了多样性。某些儿童肾癌中WTl附近的染色体区域 可见同样命运, 而成年人患此病症时则有VHL区域同化。多种 肿瘤发育中可见p16基因丧失杂合性。 艰难地寻找 “丧失杂合性”提供了肿瘤抑制基因标识 首先寻找肿瘤细胞的丧失杂合性区域(染色体中) 狩
18、猎队还要梳理几百万个DNA碱基才能找出一个目标肿瘤抑制 基因 结肠:癌症发育的一个研究对象 人类的肠道是孽生癌症的沃土 病例多 在美国,其他许多器官肿瘤的发病率每年只有几百或几千例 。而结肠癌的病例却非常丰富每年的新增病例超过10万 人。 细胞更新快 构成正常结肠上皮的细胞即大肠壁的细胞层更替通 常很快。上皮细胞形成、成熟、然后脱落在结肠腔内,这一 典型过程从头到尾只有两三天时间。肠道内壁不断地从火线 上撤下短期工作的细胞,换上新队员。这样可以避免有缺陷 的受损细胞积累过多,其中包括了生长控制基因已经发生突 变的细胞。 结肠癌的发育经过一系列步骤 正常细胞和组织经过渐进的畸变,由完全正常开始,
19、 以高度癌变终结。 结肠:癌症发育的一个研究对象 息肉 第5对染色体上的两份MC肿瘤抑制基因副本在息肉尚属早期、 轻微异常生长阶段时,已经在细胞中发生了突变。随着息肉不 断增生,细胞DNA中又出现了另外一个突变基因ras癌基因 。息肉再进一步,丧失一种沃金斯坦称作DCC的肿瘤抑制基因 之后,细胞就站在了悬崖边上。最终,结肠癌细胞在这三种基 因突变形式之外,还拥有第53肿瘤抑制基因的变体。 结果证明 癌症的发育是一个多步的复杂进程。它强化了肿瘤发育采取达 尔文式进程的观点,即突变体不断经受选择,循环往复,形成 肿瘤。 癌基因高度活化的同时,肿瘤抑制基因失活。 拿汽车来打个比方:癌细胞的生长得益于
20、将油门一踩到底,同 时刹车还失灵了。 发现了肿瘤抑制基因多种多样 导致形成乳腺癌和结肠癌的癌基因和肿瘤抑制基因存在很大不 同。 遗传文本的卫士:DNA修复及其故障 DNA质检员 某些基因扮演的重要角色,在其正常阶段,并 非主管细胞繁殖,而是质检 它们或直接或间接地保证细胞DNA的统一性 如果它们未能克尽职守,将导致细胞基因组中累积 大量的突变基因,尤其包括前面所讲的生长控制基因 当车坏了,我们去修理;当DNA坏了,也需要修补 。 遗传文本的卫士:DNA修复及其故障 DNA很容易被引诱,出错 绝大多数饮食中的诱变因子属于食物中的天然成分,而非人为 的污染。 埃姆斯(Ames)记载了从煮过的咖啡到
21、芹菜茎以及豆芽等几十 种天然食品,它们都富含强力的天然诱变物质。 细胞每日正常能量代谢释放出几百万活性分子副产品。 其中许多是氧化剂和“自由基”,自由基中包含着高活性的不成对 电子。与外部诱变因素一样, 这些内部的分子也能以化学方法 改变细胞及DNA中的分子结构。DNA的信息内容再次受到篡改 的威胁。 相反的力量 保护分子中有维生素C这样的天然抗氧化剂。 有些人体内的解毒酶维持在很高水平 遗传文本的卫士:DNA修复及其故障 DNA复制千分之一的错误 在DNA聚合酶为DNA复制服务的酶复制出一 段DNA后,由于聚合酶的操作失误,此刻DNA新链中 每1000个碱基就有1个是错误的。 编辑机制 细胞
22、内部有一套复制编辑机制,用它在DNA中查找复 制错的碱基并将它们逐出双螺旋体。 “DNA修复” 细胞内还有一套类似的机制, 专门负责查找并切除遭 化学诱变剂攻击及篡改的DNA碱基。这些复原遗传文 本的过程称作“DNA修复”。 高空走钢丝 基因组的稳定好比一场战战兢兢的高空走钢丝表演, 是高度警惕的修复机制和遗传混乱永无休止的持久战 。 遗传文本的卫士:DNA修复及其故障 突变的累积至少受到三方面因素的影响: 外来的或内部诱变物对DNA的损害, 有一部分酶负责中和外来诱变剂,如吸烟导入人体的物质。 DNA复制中的错误, 弥补诱变物质或复制错误带来的破坏的DNA修复机制 自身存在的缺陷 几种家族性
23、癌症是由DNA修复的遗传缺陷引起的。 在各种DNA修复酶中, 有一些专司识别紫外线(UV)造成 的损害。太阳或者褐肤灯产生的紫外线是一种短波辐射,它 袭击DNA分子,使DNA链上的相邻碱基融合成怪异的双碱基 复合体,给皮肤细胞造成明显损害。 我们还没有搞清DNA修复机制的全部的复杂原理。 细胞中的信号蛋白质:生长控制设施 基因是纯粹的信息,只不过是精确的抽象概念。 构成基因的DNA碱基序列对揭示基因的运作几无用处,要理解基 因的工作情况,必须深入了解基因蛋白质的功能。 最根本的问题正常细胞是如何确知其生长和抑制生 长的时机呢? 基因不能告诉细胞自己委身何处、怎么会到达这个地方的、身 体是否要求
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