骁悉吗替麦考酚脂-Roche公司产品幻灯.ppt
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1、药 品 移植背景 移植面临的主要问题: 急性排斥发生率高 慢性排斥无有效治疗手段 移植物半寿期没有提高 带功能肾患者死亡率高 患者的生活质量差 对新型免疫抑制剂的期望: 高效低毒 骁 悉 CellCept (化学名:吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil) 无肝,肾毒性的新一代基础免疫抑制剂 体现每一例移植的价值 药 品 主要内容 药代动力学 高选择性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论 药 品 基本成份和化学结构 Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993 骁悉的活性成份麦考
2、酚酸是多种青霉素的发酵产物, 而非核苷类似物,不会造成染色体断裂等副作用。 O O OH CH3 OCH3 CH3 O O NO 药 品 药代动力学 代谢,分布和排泄 吗替麦 考酚酯 MMFMPA 麦考酚酸 MPAG 酚化葡萄 糖苷糖 水解 脱脂 葡萄糖醛 酸转移酶 MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA, 经过肠胃和 肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下,代谢为无活性的MPAG Resource: Bullingham R et al.1996 药 品 药代动力学 代谢,分布和排泄 骁悉口服生物利用度高达94%,吸收完全,个体差异 小,无须监测血药浓度 肠肝再循环出现两个血药浓度高峰,第一个出
3、现在 口服后2小时,第二次出现在6-12小时 排泄主要通过肾脏,尿中87%以无活性MPAG形式排出, 而MPA1%,肾功能不全患者没有MPA积聚现象,移植 后DGF患者无须调整剂量 肝功能不全患者,MPA的药代动力学特性不受影响,无 须调整剂量 Resource:Lee et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972 药 品 主要内容 药代动力学 高选择性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论 药 品 骁悉作用于 淋巴细胞激 活后的后期 反应,使细 胞停留在细 胞分裂周期 的S 期,阻 断分化,高 选择性抑制T ,B淋巴细胞 增殖。
4、高特异性的作用机理 作用位点 CD4CD4 皮质类固醇激素 供体 HLA IL-1 IL-2受体 IL-2 IL-2 IL-2 IL-4,IL-5,IL-6 IL-2受体IL-2受体 克隆增殖 克隆增殖克隆增殖 抗体生成 补体激活 免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫 肾 脏 CsA/FK506 CsA/FK506 Zenapax Zenapax Zenapax 由 CellCept 阻断由 CellCept 阻断 抗原提呈细胞 B细胞B细胞 由 CellCept 阻断 由 CellCept 阻断 CD8CD8 T辅助细胞 CD4 细胞毒 T 细胞 CD8 B 细胞 T辅助细胞 CD4 药 品
5、 骁悉的作用途径 高特异性的作用机理 骁悉 (CellCept )口服后迅速水解为 有免疫抑制活性的麦考酚酸(MPA) R ribose-5p+ATP ribose-5p+ATP GMPGMP de nove de nove PRPP IMP PRPP IMP DNA RNADNA RNA MPA MPA IMPDH IMPDH PRPP Synthetase PRPP Synthetase Guanine Salvage HGPRTase 经典合成途径 经典合成途径 补救合成途径 R 淋巴细胞 其他体细胞 药 品 高效,选择性,非竞争性,可逆性抑制IMPDH,从而 特异性抑制了GMP合成只能
6、通过经典合成途径完成的 T,B淋巴细胞的增殖。 同时,骁悉对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的 亲和力,而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达 和上调,其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶,因此 对活化的淋巴细胞有较高的特异性。 作用机制 高特异性抑制T,B淋巴细胞 Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184 药 品 作用机制 MMF的非竞争性结合 竞争性抑制作用: E I S E=酶 I=抑制物 S=底物 MMF非竞争性的抑制作用: 抑制剂与酶的活性部 位结合,高浓度的底 物可使抑制减弱 E I S 抑制剂与酶的活 性部位结合,同
7、 时与底物结合, 底物的浓度不影 响抑制效率 药 品 抑制细胞毒T细胞的产生 直接抑制B细胞产生抗体 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核 细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞 的增殖 Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118 作用机制 特殊作用 药 品 抑制淋巴细胞活化抗原CD28,CD154的表达 抑制共刺激分子CD40,80 Teun Van Gelder et.al. 2000; Mehling et al. 2000;Senda M,et al.1
8、995 作用机制 特殊作用 药 品 主要内容 药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 预防急性排斥 治疗难治性排斥 长期存活 慢性移植物失功 低毒性方案 其他实体移植 耐受性 药物经济学 结论 药 品 临床疗效-肾移植 卓越的预防急性排斥作用 减少术后6个月内急性排斥发生率50% 显著降低排斥的严重程度 减少一半的使用抗淋巴细胞药物的机会 药 品 临床疗效-肾移植 美国和三大洲随机,双盲多中心临床比较 MMF与AZA预防急性排斥疗效 美国临床试验三大洲临床试验 Resource:Sollinger HW 1995;Tricontinental MMF SG 1996 38% 20.1% 19
9、.8% 10.3% 35.5% 19.7% 15.4% 8.8% 30 20 10 0 30 20 10 0 A2A(1-2mg/kg/d) n=166 MMF(2g/d) n=167 Banff 级以上的排斥发生率 A2A(1-2mg/kg/d) n=166 MMF(2g/d) n=173 Banff 级以上的排斥发生率 活检证实急性 排斥发生率 抗淋巴细胞 药物治疗 活检证实急性 排斥发生率 抗淋巴细胞 药物治疗 所有患者免疫抑制方案包括和皮质类固 醇激素以及抗淋巴细胞药物作诱导治疗 所有患者同时接受CsA和皮质类固醇激 素治疗 药 品 临床疗效-肾移植 挽救难治性排斥 减少治疗后六个月再
10、次发生排斥机会50% 显著降低治疗后的患者死亡率和移植物丢失 Resource:MMF Study Group。1996 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0 1 2 3 4 5 6 7 (月) 对照组 骁悉 组 p=0.0036 治疗失败发生率 对照组:大剂量静滴强的松龙天硫唑嘌呤强的松环孢素 骁悉 组:骁悉 强的松龙环孢素 (二组患者均接受过抗淋巴细胞的抗体治疗而未能缓解或复发,或者病理证实为明显的急性细胞排斥, 治疗失败发生率包括再发持续性排斥,移植物丢失及患者死亡) 药 品 临床疗效-肾移植 急性排斥对移植物长期存活的影响 5050 6060 7070 8080
11、9090 100100 Years Years PosttransplantPosttransplant 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 排斥排斥(6(6个月内个月内) ) 人数人数半寿期半寿期 ( (Y)Y) 无无 21,97221,9729.99.9 逆转逆转 18,438 18,4387.57.5 其它其它 23,412 23,4127.57.5 UNOS 1987-1991UNOS 1987-1991 药 品 临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活 欧洲MMF协作组三年前瞻性研究 MMF 3 g MMF 2 g PLACEBO 70 80 90 100 061218
12、243036 7.3% P=0.0345 注:所有患者接受 CsA和Pred. 治疗 移植物存活率% (排除患者死亡) Resource:Wiesel M,Carl S 。1998 移植术后时间(月) 药 品 临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活 美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析 484236302418126 100 90 80 70 MMFMMF AZAAZA % 移植物存活率 p 0.001p 0.001 75%75% 83%83% Resource:Ojo et al。Transplantaion 2000;69:2405-2409 月份 药 品 Ojo
13、AO, Meier-Kriesche H, Hanson JA, Leichtman AB, Cierik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69(11): 2405-2409. 临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活 美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析 排除患者死亡的移植物存活率% AZAAZA
14、MMF P0.000 1 90 95 85 80 122436 48 Months AZAAZA MMF 90 95 85 80 12243648 Months P0.001 患者存活% 86 8282 91 8989 药 品 临床疗效-肾移植 MMF显著提高高危患者的移植物长期存活 DGF 患者使用MMF 和AZA 治疗一年和三年移植物丢失率比较: Halloran Pil.et al. Transplantation 1997; 63 Jan 15: 39-47 Cho S,Hodge E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-323
15、11% 24% 28% 44% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 一年三年 MMFAZA P=0.0345 注:所有患者接受 CsA和Pred.治疗 移植物丢失率 药 品 临床疗效-肾移植 MMF治疗慢性移植物失功长期存活 大鼠动脉移植肾慢性排斥模型证实: 蛋白尿减少 肾小球硬化和动脉损伤减轻 淋巴细胞和巨噬细胞浸润减少 改善了移植物血管病变 改善肾间质纤维化 黏附分子和细胞因子的表达下调 Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118 药 品 临床疗效-肾
16、移植 MMF减少27%慢性移植物失功危险性 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 3030 3535 0 0 6 6 12122424363648486060727284849696 Time Time posttransplantposttransplant (months) (months) MMFMMF AZAAZA % % Cumulative Risk for CAFCumulative Risk for CAF p0.001p0.001 CAF 累积危险因素曲线(MMF vs. AZA) Cox 危险均衡比例 Resource:Ojo et al。Transpla
17、ntaion 2000;69:2405-2409 药 品 Years 1 Serum Creatinine 干预 123 1.0 0.5 排除 观察 排除 观察 Weir MR et al. Transplant Proc. 1999;31:1286-1287. 临床疗效-肾移植 23例患者CsA减量并使用MMF治疗后患者肾功能明显提高: 治疗慢性移植物肾病 注:排除干预 治疗后6个月 的观察以排除 CsA 减量50% 可能带来的利 益 药 品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病 n=67 减少 CsA (235 ng/mL132 ng/mL) n=33 减少 FK506 (12.1 ng/
18、mL9.7 ng/mL) n=18 完全撤除 (0) MMF (平均剂量 1.5 g/day) Prednisone (0.1 mg/kg/day or less) Weir MR et al. Kidney International V.59(4) Apr.2001,1567-1573 118位活检证实慢性移植物肾肾病患者: 药 品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病 91.7%CNI 撤除 P =0 .03851.6% 减少 CsA 59.3%减少 FK506 72.2%CNI 撤除 P =0 .05654.4%减少 CsA 40.0%减少 FK506 最小平方差的方法 铰合式线性回归
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