胶囊剂的辅料选择及处方优化.ppt
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1、胶囊剂的辅料选择及处方优化,涂家生,Ph. D. 中国药科大学药剂学教授,悠久的使用历史:1730年由维也纳药剂师de Pauli 发明,用于治疗痛风药掩盖异味。1834年药剂师 Dublanc及其学生 Moths申请第一个专利。1837年 Moths 改善了胶囊的性能。1846年法国人 Lehuby 提出胶囊作为药物的外衣,设计了两部分组成的胶囊,采用蘸胶法制备胶囊壳。 1931年Parke, Davis & Co.的Arthur Colton设计了胶囊壳的生产设备,至今仍在使用,只是很小的变化。,胶囊剂的历史,胶囊的分类,由物性和外观:分为硬胶囊和软胶囊。前者可以填充固体、半固体和液体;后
2、者主要填充液体或半固体。 按药物释放特性可分为速释型、肠溶型和缓释制剂。,1、优良的药动学特点:生物利用度高,设计简单; 2、可以用于多单元释药系统:复方、调制释放制剂; 3、高的生产效率。 单机每小时可以填充 200,000 胶囊。 4、制剂更稳定; 5、工艺更简单。,一、硬胶囊:市场正在扩大,与片剂比:硬胶囊具有一定的特色,1、生产较简单,可以直接填充胶囊; 2、辅料较少,可以减少辅料-药物相互作用; 3、临床研究便于制备双盲胶囊,有助于临床研究,故一类新药往往选择胶囊; 4、动物试验现在也有专门的PC胶囊。,硬胶囊的填充物的处方要求,1、流动性好:易于混合均匀,高度活性的药物尤其重要;
3、2、稳定:在放置过程中,内容物不应发生降解和物理性质变化; 3、高效能:溶出好或在特点部位释放,溶解度大; 4、安全性高:无毒性成分或不产生毒性成分的; 5、经济:价格便宜,硬胶囊的填充过程,称量、混合:达到足够的体积和流动性; 如流动性不足,可以制颗粒; 填充:有时需要预压: 20N-30N压力,而片剂的压力一般为 3 x 104N,因此,胶囊内容物的崩解性较好; 包装:无特殊要求,胶囊剂的常用辅料,稀释剂:改善内容物的物理特性和增加体积,往往具有一定的可压性。常用的有:甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米淀粉等。 润滑剂:防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油
4、酯、硬脂酸、滑石粉等。 助流剂:改善内容物的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉。 崩解剂:保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酰基 淀粉钠、海藻酸。 润湿剂:增加药物与溶出介质的润湿性,保证制剂的效能。常见有聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等;,甘露醇,甘露醇又称D-甘露糖醇,分子量182.17,是一种人们熟悉的六元醇,与山梨醇为同分异构体。它是一种不易吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味,其甜度约为蔗糖的0.4倍,它具有多元糖醇的通性,同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点,在人体生理代谢中,它与其他功能糖醇一样,与胰岛素无关,
5、不提高血糖值,且不致龋齿。 作为辅料:甘露醇可以用于注射用冻干保护剂(需要除热原,如Pearlitol PF)、片剂填充剂(既可以作为制粒用,如Pearlitol C系列,也可以直接压片用往往采用喷雾干燥或熔融法制备) ,在硬胶囊剂中作为填充剂(一般采用喷雾干燥或熔融法制备的甘露醇),流动性好,尤其适用与易于吸湿的物料。,甘露醇的性质,物理性质:松密度:粉末0.43、颗粒0.7;轻敲密度:粉末0.73、颗粒0.8;真密度:1.51。不易吸湿。流动性好 化学性质:稳定 无Millard反应,微晶纤维素,微晶纤维素(MCC)是能自由流动的结晶粉末(非纤维状的微粒子)。不溶于水、稀释的酸和多数的有机
6、溶剂,微溶于20%的碱溶液。在药用辅料方面用途广泛,可直接用于干粉压片,广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。 流动性能良好,粒径越大流动性越佳,水分越低流动性越高。,微晶纤维素的性质,物理性质:休止角35-49o,松密度:0.337;轻敲密度:0.478;真密度:1.51。 水分因规格不同会有所不同; 化学性质:较稳定,乳糖,一般作为片剂和胶囊的填充剂,也可作冻干保护剂。近年来,作为ODT主要辅料和某些吸入剂辅料。 有三种形式:-无水化物,-单水化物(也称乳糖),-无水化物(也称乳糖)。BP乳糖为-单水化物,NF指无水化物两种形式。商品乳糖主要是-单水
7、化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。乳糖较式稍甜和易溶,且只有无水型。 吸湿性:室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约1%,0.1%-0.2%的吸附水,而单水乳糖约含5%结晶水,0.1%的吸附水,在80下干燥只能除去吸附水。,乳糖的性质,物理性质:松密度:0.62;轻敲密度:0.94;真密度:1.552。 化学性质:潮湿条件(80和80以上的相对湿度)下易染霉菌。随贮藏时间延长,乳糖颜色可能变为棕色,湿热加速这种变化。乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应,生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖含10无
8、定型物,也有变色倾向。这种“棕色反应”受碱催化,因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速。没有胺类存在的情况下,乳糖也可能变为黄棕色,而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的,可能是由于5羟甲基2糠醛生成。乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌。,预胶化淀粉1500,预胶化淀粉是用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂,使淀粉具流动性及直接可压性。一般来说,预胶化淀粉有5游离直链淀粉,15游离文链淀粉,80未改性淀粉。预胶化淀粉由玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉制得。 专门用于胶囊填充。,预胶化淀粉1500的性质,物理性质:休止角40o,松密度:0.586;轻敲密度:0.879;真密度:1.516。
9、 化学性质:较稳定,无配伍禁忌。,速释型硬胶囊的处方设计,在胃液中,胶囊壳将在1-2分钟内软化、溶解。处方设计应保证胶囊的溶出具有重现性。 由于内容物为轻微压缩的,只要处方中含有崩解剂、润湿剂,水分可以迅速渗透入内容物中。通常要求胶囊在10分钟内完全崩解。 含量应均匀,迅速释放。,胶囊内容物处方设计的重要因素,与胶囊壳的相容性:首先应确认药物与胶囊壳无相互作用。由于胶囊壳中含水溶性蛋白,其中的赖氨酸残基易于与醛类物质反应而发生交联,导致胶囊不崩解。 水分:通常胶囊壳中含13-16%水分,内容物如果引湿,则可以导致胶囊壳脆化;反之,可导致胶囊壳软化。对于引湿的药物,可以加入甘露醇作为稀释剂。 剂
10、量:低剂量药物(小于25mg),应考虑含量均匀度;对于剂量超过100mg的药物,辅料使用较少,应确定药物的物理性质是否符合填充胶囊;剂量大于600mg的药物,一般难以填充胶囊,但如果制颗粒,则可以提高密度,达到填充要求。,胶囊内容物处方设计的重要因素,溶解度:药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤其重要。水溶性药物易于崩解和溶出。而水不溶性药物应加入崩解剂和润湿剂才能符合溶出要求。 粒径:药物的粒径对于流动性和溶出度均有影响。粒径太低将导致流动性降低,一般胶囊内容物的粒径应大于10mm.而粒径大,可以导致溶出降低。因此,理想的粒径一般为10-150mm。辅料的粒径应与主药相近。 粘附性:如果药物颗
11、粒易于互相黏附,可以导致流动性降低,使装量差异增大。此时,可以加入助流剂或助流剂/润滑剂,如微粉硅胶或微粉硅胶/硬脂酸镁。,胶囊内容物处方设计的重要因素,润湿性:药物的润湿性对溶出具有重要影响。对于疏水性药物,加入乳糖可以改善其润湿性。加入崩解剂(如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等)也可以达到要求。润滑剂如硬脂酸镁可以降低内容物的润湿性,同样用量下,增加润滑剂与物料的混合时间可以导致润湿性下降。 对湿度的敏感性:对于易于水解的药物,胶囊壳中的水分可以导致药物降解。可以加入甘露醇作为填充剂,以提高制剂的稳定性。 药物-辅料相互作用:乳糖的选择要慎重。,胶囊壳的选择,胶囊壳的选择主要是指大小的选择。,胶
12、囊号 体积 填充不同密度粉末重量 mg ml 0.6 0.8 1.0 1.2 g/ml 000 1,37 822 1 096 1 370 1 644 00 0,95 570 760 950 1 140 0 0,78 468 624 780 936 0 0,68 408 544 680 816 1 0,50 300 400 500 600 2 0,37 222 296 370 444 3 0,30 180 240 300 360 4 0,21 126 168 210 252 5 0,13 78 104 130 156,胶囊剂的内容物设计:体积,二、肠溶胶囊的处方设计,肠溶胶囊在临床上具有独特的意
13、义:避免胃酸的破坏、降低药物对胃的伤害; 例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂Bisacodyl preparations, preparations containing valproic acid as well as formulations with plant extracts or terpenes are also common.,肠溶胶囊的用途,保护药物免受胃酸破坏如胰蛋白酶、青霉素类药物。 降低药物对胃的伤害,如NSAIDs、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂
14、。 缓释或延迟释放:奥美拉唑。 小肠或结肠靶向释放:治疗肠道炎症或肿瘤。如 bisacodyl 、 sulphonamides,包衣处方,成膜材料:具有肠溶特性,往往是具有羧基的聚合物 增塑剂:具有高沸点的液体或固体,易于铺展 抗粘联剂 着色剂 增溶剂或分散剂 其它添加剂,成膜材料分类,聚(甲基)丙烯酸树脂:我国的肠溶树脂和优特奇系列辅料 纤维素衍生物: 纤维素醋法酯 CAP 羟丙甲基纤维素法酯HPMCP 羟丙甲基纤维素醋琥酯HPMCAS 聚乙烯衍生物: 聚醋酸乙烯法酯PVAP,增塑剂,枸橼酸、酒石酸和皮酸烷基酯:如皮酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯等; 邻苯二甲酸酯类:如邻苯二甲酸二甲酯
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