高血压发病机制研究的新进展.ppt
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1、1,高血压发病机制研究的新进展,惠汝太 心血管内科学、遗传学 中国医学科学院、国家心脏中心 阜外心血管病医院 高血压诊治中心主任,2011年9月10日,2,高血压防治的反常现象,1.越治越多, 2.难治性高血压(12%)越来越多。,与1958年比较, 高血压相关的 心脑血管病 增加2-4倍,3,防治策略必须前移、应当更加积极主动,提高高血压的知晓率、治疗率、控制率,对减少高血压并发症至关重要,仍需继续努力; 挡住3.86亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流也应提到议事日程。 50年没有新的靶点,30年没有新的降压药! 呼唤加强机制研究, 加强创新研究!(New Engl J Med 2009),
2、4,(1)尿酸增加血压水平(张伟丽、惠汝太等Clin Chem 2009) (2)巨细胞病毒感染与高血压相关(蔡军等 Circulation 2011) (3)体位性血压升高可能是高血压的危险因素,与心脑血 管风险相关(樊晓寒、惠汝太等Am J Hypertens 2010) (4)遗传危险因素:线粒体基因突变(王士雯等Circ Res 2011),一,高血压是遗传与环境共同作用的结果 传统的危险因素有增无减 新的危险因素不断出现,5,高血压的遗传机制:遗传度40%-60% 细胞核全基因组扫描所用的的遗传标记,能涵盖80%的常见核基因组变异。 但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只能解释
3、2%人群血压变异,单个危险等位基因仅解释1 mmHg的收缩压、0.5 mmHg的舒张压变异。,N Engl J Med 2010; 363:166 Nature 2010; 466:714 J Cardiovasc Trans Res 2010;3:189 J Clin Hypertens 2010;12:350,二,核基因组变异只能解释部分高血压,6,三,核基因组序列以外的遗传调控机制,1,表观遗传调控机制 2,线粒体基因组 3,端粒长度,7,核基因组序列外“表观遗传”调控机制,4. 核小体位置,1.甲基化/羟甲基化,2.组蛋白修饰,3.microRNA,(1)可以遗传:1946年英国英格兰
4、、苏格兰、威尔士 16,695名新生儿登记,随访65年(2011年)发现:出生体重低,成年后血压高(Br Med J 1985),心脏病风险大(Lancet 1989)。可能与胚胎时期的DNA甲基化修饰,改变基因表达有关。 荷兰“饥荒之冬”,列宁格勒保卫战期间 (2)可以改变,有干预手段:不像细胞核基因组的突变(束手无策);表观遗传与端粒长度可以调控,肉类食物、运动、茶、大豆等能够影响表观遗传与端粒长度。,表观遗传、端粒长度,8,Cross-talk,线粒体基因突变可致母系遗传家族性高血压(王士雯等:Circulation Research 2011) 端粒长度缩短增加高血压风险(鞠振宇等 H
5、ypertension 2009),端粒,线粒体,核基因组序列以外的遗传调控机制 是环境因素与老化的靶点,9,环境因素,基因组,表观遗传 线粒体 端粒,表型:高血压前期 高血压 靶器官损害,总体思路,高血压是一个增龄性疾病, 是环境+遗传共同作用的结果 转向,10,四,继发性高血压:5%-20%,11,基因突变导致高血压:19个高血压致病基因 9个致嗜铬细胞瘤 10个致盐敏感高血压 患者的最佳利益是我们考虑的唯一利益(Mayo) 我们的责任与义务:把科学进步带给患者的希望送 给患者-转化医学,12,目前的19个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺,目前多数单基因高血压病因:肾离子通道,肾上腺。,
6、13,Sgk1 (血清糖皮质激素可以诱导的激酶) 与 Akt(蛋白激酶B)磷酸化Nedd4L(Nedd4-2), 磷酸化的 Nedd4L可与14-3-3蛋白结合, 抑制 Nedd4L与 ENaC 的相互作用,Cell Death and Differentiation (2010) 17, 6877,上皮钠通道(ENaC)活性调控相关基因-候选基因策略,(1)正常,(2)ENaC突变,(3)高醛固酮 高胰岛素,14,Liddle 氏综合征,1: liddle; 4:Gitelman, 2a/b:隐/显性PHA1; 5:Gordon; 3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.
7、IV 型; 降压药作用点,。,TALLH: Henle 氏襻厚升支; DCT:远端集合管; CT:集合管(MR受体); ROMK2:肾外髓钾通道; NKCC2:钠钾氯交换通道; CLCKB:氯通道复合因子肾B; NCCT:钠氯共转运体。,1: liddle; 4:Gitelman, 2a/b:隐/显性PHA1; 5:Gordon; 3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型; 降压药作用点,15,16,患者22岁,男性,13岁查体发现高血压,2006年来阜外医院就诊, 血压: 160/120mmHg,4个降压药无效。 化验: 血钾:3.05mEq/L, 24小时尿钾:
8、37mmol(高醛固酮时,血钾30mEq) 双肾上腺增强CT:正常; 双肾超声:无异常发现; PRA:立位 0.03ngAI/ml/小时, 血清醛固酮:78.5 pg/ml(参考63.0239.6pg/ml) 24小时尿醛固酮:0.42ug(参考1.08.0ug) 治疗反应:安体舒通160mg/天;两周,血压血钾无反应。,汪一波, 惠汝太 Clinical Endocrinology 2007,17,。,临床特点:少年高血压(95有继发原因) 降压药反应不好 低血钾 血、尿醛固酮正常 安体舒通治疗无效 拟诊:非原醛低血钾高血压: (1) Liddle 氏综合征, (2) 妊娠加重的高血压(MR
9、突变,孕酮高,与MR 受体结合): 怀孕,安体舒通加重 (3) AME(拟醛固酮增多症):甘草史,皮质醇高, 用利尿剂、安体舒通及地塞米松(抑制皮质 醇)治疗有效。,18,19,20,我们发现这位患者编码上皮钠通道基因亚型的基因C-末端583密码子存在AGCTC缺失,引起的移码突变(frame-shift mutation), 在585位引入一个新的终止密码子,导致PY模体(motif)缺失。 汪一波惠汝太 Clin Endocrinology 2007,21,22,Liddle 氏综合征,1: liddle; 4:Gitelman, 2a/b:隐/显性PHA1; 5:Gordon; 3a/b
10、/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型; 降压药作用点,。,TALLH: Henle 氏襻厚升支; DCT:远端集合管; CT:集合管(MR受体); ROMK2:肾外髓钾通道; NKCC2:钠钾氯交换通道; CLCKB:氯通道复合因子肾B; NCCT:钠氯共转运体。,1: liddle; 4:Gitelman, 2a/b:隐/显性PHA1; 5:Gordon; 3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型; 降压药作用点,23,Liddle 氏综合征药物治疗-钠通道抑制剂,氨苯蝶啶,两周后血压维持在130-120/80-70mmHg, 血钾达到4.
11、0mEq/L以上。 阿米洛利:5mg-10mg qd 选择性生育,24,家族性与散发原醛的遗传机制 原醛:占高血压的10% 三种临床类型: FH-1: GRA,嵌合基因突变(CYP11B2/B1) FH-2: 两侧肾上腺增生(BAH,bilateral adrenal hyperplasia),最常见,连锁位点7p22,致 病基因突变尚未找到。 FH-3: 产醛固酮的腺瘤,KCNJ5突变所致(APAs, aldosterone producing adenomas)。 其他点突变、遗传重排伴杂合缺失(LOH)尚待发 现、证实。 ?FHx:其他孟德尔型的原醛可能存在。,25,FH1:GRA,CY
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