利尿药和口服降血糖药物.ppt
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1、第十章 利尿药及合成 降血糖药物,Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,Introduction,从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物,第一节 口服降血糖药,Oral Hypoglycemic Drugs,糖尿病,Diabetes Mellitus 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常,以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 “三多一少” 多尿、多饮、多食,消瘦,糖尿病分类,原发性糖尿病I型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病Insulin dependent diabetes mellitus) II型
2、糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病主要的治疗手段-口服降糖药,口服降糖药的作用机制,促进胰岛素分泌剂磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物双胍类 胰岛素分泌模式调节剂苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄 糖苷酶抑制剂 改善糖尿病并发症的药物,甲苯磺丁脲,Tolbutamide,D-860 ,甲糖宁,雷司的浓,甲磺丁脲 甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺,发 现,1942年,Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病(IPTD,2254RP),病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲(Carbutamide)首先作为降糖药使
3、用因有骨髓抑制及肝毒性而停用,合成,由正丁醇氯化、胺化、成盐后,与对甲苯磺酰脲缩合来制备,理化性质,* 酸性 * 鉴定,酸 性,磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定,鉴 定,脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀 m.p. 138 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味,磺酰脲类的降糖作用机制,刺激胰岛素分泌,减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性,特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道,使其关闭,细胞去极化,钾通道关闭,钾离子停
4、止内流, 钙通道打开,钙离子内流, 从而促进胰岛素分泌,tolbutamide作用特点,降糖作用较弱 但安全有效 罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤,第二代磺酰脲类口服降糖药,降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小,glibenclamide 代谢特点,代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道,一半由肾脏排泄。 代谢产物仍有生物活性肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖,尤其老年患者要慎用,优降糖,那格列奈 nateglinide,化学名:N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸,R S,
5、那格列奈 nateglinide,多晶型化合物,H型、B型和S型,其中有活性的为H型。 代谢物:均为异丙基氧化产物,几乎均无活性 胰岛素促进剂:与SUR-1受体结合,促进K-ATP关闭,抑制K外流,胞内Ca浓度增加,胞吐作用释放胰岛素。,那格列奈 nateglinide,优点:对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高,安全性高;快开-快闭;对血糖水 平敏感,增强高血糖条件活性;对代 谢更具耐受力;无去敏作用 胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂 同类物:瑞格列奈(心脏毒性高)和米格 列奈(早期及轻度一线药物),罗格列酮 rosiglitazone,化学名:5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙
6、氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮,罗格列酮 rosiglitazone,胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮) 作用机制:激动过氧化物酶体-增殖体活化受体(PPAR ),增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性,促进血糖的摄取、转运和氧化。 适用于:2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗血糖 其他药物和胰岛素欠佳,盐酸二甲双胍,Metformin Hydrochloride 1,1-二甲基双胍盐酸盐,发 现,50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明(Buformin) Phenformin因发生乳酸性酸中毒,已较少使用 广泛使用Metformin 肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药
7、,合 成,由氯化二甲基铵和双氰胺缩合,酸碱性,高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为12.4 盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68 呈近中性,鉴别,显氯化物的鉴别反应 加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液 3分钟内溶液呈红色,双胍类的降糖机制,不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收,利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出,利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用,吸收与代谢,吸收快,半衰期短(1.52.8小时) 很少在肝脏代谢,也不与血浆蛋白结合 几乎全部以原形由尿排
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