帕金森病治疗091024.ppt
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1、帕金森病药物治疗 北京医院神经内科 陈海波,抗PD药物的分类,多巴制剂:左旋多巴和复方左旋多巴 抗胆碱能制剂:盐酸苯海索 金刚烷胺 多巴胺受体激动剂:泰舒达、普拉克索 单胺氧化酶B型抑制剂(MAO-BI):司来吉兰 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I):托卡朋,恩他卡朋 新型抗PD药物: 腺苷A2A受体拮抗剂:istradefylline 苯并恶唑类化合物抗癫痫药:唑尼沙胺,左旋多巴 六十年代后期引入PD的治疗 “金标准” 延长患者寿命,降低死亡率,帕金森病患者的寿命明显低于期望值 总患者数N=934,生存率,确诊后观察年份,p0.0001,0 2 4 6 8 10 12 14 16
2、,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,期望值,实际值,不限制(或早期)使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同,生存率,p0.0292,确诊后观察年份,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,左旋多巴的远期副作用- 运动并发症,运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象 异动症 剂峰异动症 双相异动症 肌张力障碍,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳,持续临床反应 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差 “开”期时间与运动并发症相关,早期PD,中期PD,晚期PD,良好的症状控制,运动并发症风险,症状控制欠佳,与左
3、旋多巴相关的运动并发症的患病率,远期运动并发症的原因,神经毒性学说,高剂量LD100-250umol/L增加培养的多巴胺神经元死亡。 低剂量LD50umol/L减少培养的DA神经元死亡,增加神经元数目。,体外实验证据:,多巴胺并不损害正常动物的神经元 啮齿类动物 灵长类 人类 多巴胺并不增加PD动物模型黑质神经元的丢失 6-OHDA鼠 MPTP猴,在体研究不支持,没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用, 从临床看, 增加左旋多巴治疗改善了残障, 延长了患者寿命, 因此尽管还不能排除存在毒性的可能, 但还不能单纯 因为 这个原因而限制该药的使用。,目前的结论:,环路学说,脉
4、冲样刺激学说,运动并发症的发病机制,疾病进展:多巴胺能细胞减少 存活的黑质神经元调节多巴胺 释放的能力下降 脑贮备能力下降, 血浆中左旋 多巴水平下降, 缓冲能力下降 脉冲给药:受体后机制 短的半衰期致脉冲刺激纹状体 多巴胺受体,使受体暴露于交 替升高和降低的多巴胺环境 导致基因表达和神经元的点燃 下调,导致运动波动,疾病进展,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Mo
5、vement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激(脉冲样的),正常,一些证据表明,脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。,已出现运动波动者的处理,寻找交叉点:取得较好疗效又不引起异动 增加服用次数,每日剂量不变 此方法的缺陷是依从性较差 改用控释剂型 我们既往的研究表明,改用息宁控释片后,改善了运动波动,增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效,剂量需增加26左右;,加用其他半衰期相对较长的药物,如多巴胺受体激动剂等,以提供相对持续的多巴胺能刺激,同时可以减少左旋多巴
6、用量; 加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度,左旋多巴的半衰期为11.5小时,一次服药后只有1左右的左旋多巴可以进入脑内,加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5 10,在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径,服用左旋多巴,同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时,未发生运动障碍的患者比例,半衰期长的药物延迟帕金森病 运动并发症的发生,培高利特,Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000,多巴胺激动剂可以延迟运
7、动障碍的发生。,到目前为止,尽管受到远期并发症的限制,左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴,获得相对持续的多巴胺能刺激,减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。,促使运动并发症发生的因素 来自临床的证据,使用大剂量LD 长期使用LD,左旋多巴使用的原则 细水长流,不求全效,剂型,LD+卡比多巴=息宁 标准片,水溶片,控释片 LD+苄丝肼=美多芭 标准片,水溶片,HBS,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加,以避免近期副作用。一般原则:以最小的剂量获得满意的临床疗效,服用时间,尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响 使用方法:饭前饭后一小时,近期副作用的处理,恶
8、心、呕吐-吗丁啉;或与饭同服 直立性低血压-缓慢改变体位;随时间逐渐缓解,长效左旋多巴制剂息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用?,临床证实:在长期服用LD后出现运动波动, 改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。 二项前瞻双盲对照研究显示,早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生率及发生时间上没有差异。,COMT-I,儿茶酚胺-O-甲基 转移酶抑制剂,COMT-I的特点和药动学,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度,但降低了峰浓度水平,因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平,与单用LD相比,大脑获得更为持续的受体刺激。,DDC抑制剂减少左旋多巴在外周的代谢,合并
9、使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴单独使用,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,左旋多巴/DDC 抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,COMT-I减少左旋多巴在外周的代谢(续),左旋多巴/DDC抑制剂/ COMT抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴/DDC抑制剂,3-OMD Levodopa Dopamin
10、e,COMT,DDC,加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 增加每日“开”的时间,*,SEESAW
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