第二三章人类基因和基因突变.ppt
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1、第二章 人 类 基 因 human gene,教学要求,掌握基因、断裂基因、基因组等概念; 掌握基因的化学本质,DNA分子结构及其特征; 掌握基因的分类,熟悉断裂基因的结构特点; 掌握人类基因组DNA序列类型与特点; 熟悉基因复制的过程和特点,基因表达的过程,RNA编辑及其意义。,第一节 基因的概念,1865年孟德尔发表了植物杂交试验,提出生物体的性状都是由遗传因子控制的。 1909年,丹麦遗传学家W.L.Johanson提出用基因(Gene)这个术语来代替孟德尔的遗传因子 。 1910年Morgan 通过果蝇杂交实验指出,基因呈直线排列于染色体上,基因是遗传的基本单位突变单位、重组单位和功能
2、单位。 一个基因决定一种酶(1941年) 一个基因一种蛋白质 一个基因一条多肽链,1951年美国女遗传学家McClintock提出了跳跃基因的概念,认为基因成分可从一个位置转移到另一个位置。 1953年Watson和Click建立了DNA 双螺旋模型。,麦克林托克,Watson and Crick,表2-1 认识基因的历程,现代遗传学认为,基因(gene)是决定一定功能产物的DNA序列。这种功能产物主要是蛋白质和RNA。 一个基因的结构除了编码特定功能产物的DNA序列外,还包括对这个特定产物表达所需的邻接DNA序列。,第二节 基因的化学本质,在整个生物界中,绝大部分生物(包括人类)基因的化学本
3、质是DNA;在某些仅含有RNA和蛋白质的病毒中,基因的化学本质是RNA。,一、DNA的分子组成和分子结构,1.基本单位脱氧核苷酸(nucleotide),2.碱基,嘌呤Purines,嘧啶Pyrimidines,胸腺嘧啶Thymine,T,胞嘧啶Cytosine,C,鸟嘌呤Guanine,G,腺嘌呤Adenine,A,3.脱氧多核苷酸,脱氧单核苷酸以3-5磷酸二酯键纵向聚合连成多核苷酸链。多核苷酸链有方向性,一个末端为5-磷酸基团,另一个末端为3-羟基基团。多核苷酸总是从5至3方向合成,游离的核苷酸加入生长链的3-羟基基团上。,4.碱基配对原则与双链DNA,两条方向相反的脱氧多核苷酸链在互补碱
4、基之间形成氢键,形成双链螺旋状分子。 碱基配对原则:A=T, GC,DNA为两条脱氧多核苷酸链相互平行而方向相反的双螺旋结构,浅沟 深沟,第三节 人类基因和基因组的结构特点,一、基因的类别与结构 (一)基因的分类 人类基因组中基因根据其组织形式和的功能状态可分为4大类,即单一基因、基因家族、假基因和串联重复基因。 单一基因:指在基因组中只有单个或极少数拷贝的基因。25%-50%的蛋白质基因、酶蛋白基因、细胞周期调控因子基因属于单一基因。,基因家族(gene family) 概念:是一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。它们在基因组中的拷贝只有微小的差别,并行使相关的功能。 基因家族的成员若集
5、中分布在同一染色体的某一区域,则称为基因簇(gene cluster)。 存在形式:成簇排列在同一条染色体上,形成一个基因簇;成簇分布于几条不同的染色体上,较为分散。,假基因(pseudogene) 概念:在多基因家族中,某些成员不产生有功能的基因产物,这类基因称为假基因。 特性:假基因的核苷酸顺序与相应的活性基因极为相似,但不能表达,不具有正常功能。 来源:它们与有功能的基因有同源性,起初可能是有功能的基因,以后由于发生突变,失去了活性,变成了无功能的基因。 串联重复基因 连续或不连续的首尾串联重复排列的多拷贝基因,如:45SrRNA、5SrRNA、各种tRNA以及蛋白质家族中的组蛋白基因。
6、,(二)基因的结构(真核结构基因),真核生物的结构基因是断裂基因(split gene), 编码序列往往被非编码序列所分割,呈现断裂状的结构。 1.转录单位: 外显子(exon):编码氨基酸的序列。 内含子(intron):位于外显子之间的非编码序列。,内含子和外显子的关系不是固定不变的,有时同一条DNA分子上的某一段DNA顺序,在作为编码一条多肽链的基因时是外显子,但作为另一条多肽链的编码基因时却是内含子,这是由于mRNA剪接加工的方式不同所致。其结果使同一个基因(确切地说是同一段DNA顺序)产生两条或者两条以上的mRNA链。,接头序列:在每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列
7、,普遍存在于真核生物中,是RNA剪接的信号,称为接头序列。每个内含子的5端以GT开始,在3端以AG结束,这种接头方式称为GT-AG法则。,2.侧翼顺序 每个结构基因在第一个和最末一个外显子的外侧,都有一段不被转录的非编码区,称为侧翼顺序。 侧翼顺序调节控制基因表达,主要有启动子(promoter)、增强子(enhancer)、终止子(terminator)等。,(1)启动子(promoter) 位于基因转录起始点上游的100bp 范围内,是RNA聚合酶的结合位点和转录因子作用部位,能启动和促进转录过程。 包括:TATA 盒,CAAT盒,GC盒。 (2)增强子(enhancer) 可增强启动子启
8、动的能力和提高基因转录的效率的调控序列; 多为重复序列,一般长约50bp,不同基因中的增强子序列差别较大; 位置不固定,可位于启动子的上游、下游或内含子中。增强子的作用与它所处的位置、方向和与基因的距离无关。,(3)终止子(terminator) 是位于最末一个外显子3端非翻译区的一段反向互补序列,互补序列长约720bp; 转录后形成发夹结构,发夹结构阻碍了RNA聚合酶的移动,终止转录。,二.基因组的组成,(一)基因组的概念 基因组(genome):指一个物种所有遗传信息的总称。通常表述为一个单倍体细胞中全部的基因或遗传物质。 人类基因组:是指人的所有遗传信息的总称。包括细胞核基因组和线粒体基
9、因组。通常人类基因组指的是核基因组,由22条常染色体和X,Y两条性染色体构成。,人类基因组的组成,(二)人类基因组DNA序列类型与特征,1.单一序列DNA 占到人类基因组的60%-70%。在基因组中仅有单一拷贝或少数几个拷贝,长度在8001000bp之间,其中有些是编码细胞中各种蛋白质和酶的结构基因,人类基因组约含有3.54万个结构基因。,2.中度重复序列DNA 由较长的特异片断重复构成;在长度和拷贝数目上有很大差别,重复次数在102105; 主要是一些分散重复DNA序列,在基因组中占36%, 大多数无编码功能,少部分具有编码功能,如编码rRNA、tRNA以及组蛋白的基因属于这一类。 (1)短
10、分散元件(short interspersed element) (2)长分散元件(long interspersed element),3.高度重复序列DNA 也称卫星DNA(satellite DNA),基因组DNA在CsCl密度梯度离心后,在形成的DNA主带之外还形成小的卫星带,是因为卫星DNA中GC含量少于主带; 以小于200bp的小片段为单位串联重复很多次,约占整个基因组的1015,大多数长度可达105bp; 多位于染色体着丝粒,端粒和Y染色体长臂上的异染色质区。 根据重复核苷酸单元的多少,分为小卫星DNA 和微卫星DNA。,(1)小卫星DNA (minisatellite DNA)
11、 包括:端粒DNA,由TTAGGG序列重复串联组成的1015kb序列,该序列是在端粒酶的作用下加到染色体末端的,能保持染色体的完整性,同时限制着细胞寿命。高变小卫星DNA ,由964bp序列重复串联组成,位于端粒附近和其他区域;拷贝数存在高度的个体多态性,可作为DNA指纹。 (2)微卫星DNA(microsatellite DNA) 由15bp的重复单位串联成50100bp的序列,人类基因组中微卫星位点至少有30000个,主要分布在非编码序列中。具有高度多态性,个体间有明显差别,但在遗传上高度保守,作为重要的遗传标志,用于基因定位的连锁分析。,第四节 基因的生物学特性,DNA分子中碱基对的排列
12、顺序蕴藏着遗传信息,决定了基因的基本功能和特性。基因复制与表达构成了基因的主要功能。 一、遗传信息的储存单位 遗传密码:在DNA 分子上,每三个相邻的碱基构成一个遗传密码(genetic code)或密码子(codon)。64种密码子中有61种编码氨基酸,3种编码终止信号。因DNA编码蛋白质是通过编码RNA序列来实现的,所以遗传密码中的4种碱基是构成mRNA的碱基(AGCU)。,遗传密码的特性,通用性 遗传密码在整个生物界中都是通用的。(例外:线粒体DNA中CUA-苏氨酸;AUA-甲硫氨酸;UGA-色氨酸) 简并性 除少数氨基酸仅有一种密码子外,其余氨基酸都各被26个密码子编码,这种现象称为遗
13、传密码的简并性(degeneracy)。 起始密码和终止密码 密码子AUG若位于mRNA的5端起始处,则是起始密码子(initiation codon),同时编码甲硫氨酸;密码子UAA、UAG和UGA为终止密码子。,二、基因通过自我复制保持遗传的连续性,复制发生在细胞分裂周期的S期。 (一)过程 1.DNA双螺旋结构解旋为两条单股的多核苷酸链; 2.以DNA分子自身的每一股单链为模板进行自我复制合成新的DNA分子。 (二)特点 1.互补性 2.半保留性 3.反向平行性 4.不对称性 5.不连续性,三、基因表达,基因表达(gene expression):是DNA序列所蕴藏的遗传信息,通过转录和
14、翻译,实现信息传递和指导蛋白质合成的过程。 中心法则:,遗传信息传递的中心法则,(一)转录及转录后加工,(一)转录 1.转录过程 起始:RNA聚合酶与启动子结合,即可启动RNA的转录合成。 延伸:RNA聚合酶沿着模板链的35方向移动,并精确地按照碱基互补原则,以三磷酸核苷酸(UTP、CTP、GTP和ATP)为底物,在3端逐个添加核苷酸,使mRNA不断延伸; 终止:RNA聚合酶在DNA模板上移动到达终止信号时,RNA合成的停止。 mRNA的转录由RNA聚合酶催化, rRNA由RNA聚合酶I催化, tRNA由RNA聚合酶催化。,2.转录后加工 1)加帽(Capping): 在5端连接一个7-甲基鸟
15、苷酸。 保护RNA转录本免受磷酸酶和核酸酶消化而增强其稳定性;利于mRNA从细胞核转运到细胞质;便于剪接;有助于细胞质中核糖体识别mRNA 。,2)加尾(Tailing): 在3端附加大约200个腺苷酸的长链,即多聚腺苷酸(PolyA)尾 ; 加尾是在3端非编码区一个6核苷酸信号AAUAAA下游1530bp的部位上加上PolyA ; 促使mRNA由细胞核转运细胞质;有助于核糖体识别mRNA ;稳定细胞质中某些mRNA分子。 3)剪接(Splicing): 剪掉内含子,拼接外显子,形成成熟的mRNA。 内含子的序列为5GTAG3,是酶切和拼接的信号。,转录及其加工过程,(二)翻译及翻译后加工,翻
16、译(Translation):是以mRNA为模板指导蛋白质合成的过程。 mRNA携带遗传信息,作为合成蛋白质的模板; tRNA转运活化的氨基酸和识别mRNA分子上的遗传密码; 核糖体是蛋白质合成的场所,把各种特定的氨基酸分子连接成多肽链。 1.翻译过程:分为起始、肽链的延伸、终止和合成后的加工等步骤。,2.翻译后修饰: mRNA只能决定多肽链中的氨基酸顺序,而蛋白质分子的 空间结构是由翻译后修饰所决定。包括:某些氨基酸的羟基化、磷酸化,肽链的糖基化、酰基化,信号肽的切除,为某些功能蛋白添加定位信号等。,(三)RNA编辑,RNA编辑(RNA editing)是一种独特的遗传信息加工方式,即转录后
17、的mRNA在编码区发生碱基插入、删除或转换的现象。导致形成的mRNA分子在编码区的核苷酸序列不同于它的DNA模板相应序列。 编辑的形式: 尿嘧啶核苷酸的加入或删除 CU,AG或GA的RNA碱基转换 CG,GC或UA的碱基颠换 编辑从mRNA 35方向进行。,生物学意义主要表现在: 通过编辑的mRNA具有翻译活性; 使该mRNA能被通读; 在一些转录物5末端可创造生成起始密码子AUG,以调节翻译活性; 从进化角度看,RNA编辑可能是遗传信息加工的原始方式; RNA编辑不偏离中心法则,因为提供编辑的信息源仍然来源于DNA贮藏的遗传信息。,四、基因表达的调控,基因表达控制的特点是能在特定时间和特定细
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