贺维力核心临床研究数据更新.ppt
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1、贺维力核心临床研究数据更新,ADV 438 5年结果,GSK International Dr. Jon Dixon,肝活检 (4年贺维力研究组的肝脏组织学基线),肝活检,肝活检 (4年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果),肝活检,* 贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组 * 患者转入普通开放标签研究 可选的肝组织活检,0,48周,96周,144周,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者: 240 周,肝活检,240周,Hadziyannis et al. AASLD 2005,贺维力治疗 达5年,贺维力治疗 达4年,基线特征,基线特征: 组织学,患者 (%),Had
2、zyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005,贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果 HBV DNA 1000拷贝/mL和ALT正常化 (Kaplan Meier方法评估),N= 79 79 70 69,贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (患者脱落等于治疗失败),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. E
3、ASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝96周 Knodell评分的改变,Knodell 评分改变,48周,48周,48周,-5,-4,-3,-2,-1,0,+1,+2,0%,96周,96周,96周,安慰剂 贺维力,贺维力贺维力,贺维力 安慰剂,N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8,Hadziyannis SJ et al, NEJM 2005,贺维力:治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答,Hadziya
4、nnis et al. AASLD 2005,改善,无改变,进展,4年 (n = 22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年 (n = 24),患者 (%),贺维力治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,4年 (n = 22),5年 (n = 24),治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,贺维力:治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分,Hadziyannis et al. AASLD 2005,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,贺维力治疗年数,Ishak纤维化评分下降 1分
5、的患者比例,患者 (%),17/24 (71%),P = .005*,12/22 (55%),*对治疗5年组的时间趋势用Cochran-Armitage精确测试 1例患者同时接受拉米夫定治疗.,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性,22 例(18%)患者发生与贺维力无关的严重不良事件 治疗到第5年时,确认1例患者血磷 2.0mg/dL ,4 例患者出现血清肌酐较基线升高 0.5mg/dL,阿德福韦酯和拉米夫定的基因型耐药累计发生率,拉米夫定,阿德福韦酯,2%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,变异率 (%),治疗年数,24%,42%,53%,70%,11%,18%,0
6、%,1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004,29%,5,70%,治疗48周后, 30%的患者病毒载量 1000 拷贝/mL,30% HBV DNA 3 log10,70% HBV DNA 3 log10,根据治疗1年时 HBV DNA水平预测第3年对阿德福韦酯的
7、敏感性,24 (70.6%) 对阿德福韦酯敏感,10 (29.4%) 第144周时发生耐药,4 (5.0%) 第144周时发生耐药,76 (95.0%) 对阿德福韦酯敏感,30% HBV DNA 3 log10,70% HBV DNA 3 log10,在这30%(34位)患者中, 10位(29%) 在144周时发生了贺维力耐药,阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素,Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36.,贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答,Hadziyannis et al AASLD 2005,结 论,HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年
8、的治疗中肝脏纤维化获得持续改善 贺维力长期治疗可获得: ALT持续正常化 HBV DNA持久抑制 耐受性良好 贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝,64 例HBeAg阴性, 拉米夫定耐药的慢乙肝患者 加用贺维力3个月,44例继续联合治疗,20例停用拉米夫定,贺维力治疗继续,Manolakopoulos et al AASLD 2005,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝,3.17,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,Manolakopoulos et al AASLD 2005,6m,12m,24m,HBV DNA 下降的
9、中位数 (log copies/ml),拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生 阿德福韦酯耐药,基线 拉米夫定耐药的50位韩国患者 47例证实YMDD变异 3例rtA181T变异 48周 9/47 (19%) 发生对阿德福韦酯耐药 1 A181V 2 A181T 3 N236T 1 A181V + N236T 2 A181T + N236T,Lee et al AASLD 2005,拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药,8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗 (4例直接换药, 3例先联合治疗1个月, 1例先联合治疗7个月),其后发生阿德福韦酯耐药: N236T (n=2), A181
10、V (n=5), A181T (n=1) 出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月,1例患者在第41个月发生耐药 (先联合治疗了7个月) HBV DNA 升高5 log10 copies/mL 2例患者发生肝功能失代偿,1例患者死亡 用恩替卡韦 (n=2),替诺福韦(n=2), 拉米夫定(n=2), 替诺福韦+拉米夫定(n=1), 不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药 3例患者HBV DNA下降3 log10 copies/mL,Fung et al J Hepatol 2005,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,患者 年龄50岁,慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化,病毒活跃复制的假想病人队列
11、治疗 被考虑的4种策略: 不干预 拉米夫定单药治疗 阿德福韦酯单药治疗 拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗 恩替卡韦作为二线敏感分析,Kanwal F et al, AASLD 2005,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,月治疗费用: 拉米夫定 $158 阿德福韦酯 $528 恩替卡韦 $720 阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011 首先采用拉米夫定治疗,变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165 由于治疗费用增加22%,恩替卡韦显示治疗回报的下降,Kanwal F et al, AASLD 2005,HBeAg阴性
12、慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,方法 使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型 直接卫生成本包括 (美元) 药物获取, 受访者, 检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高2.2倍 采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高2.5倍 因此,每位采用阿德福韦
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