2004年国基金青年项目中标申请书 ω3多不饱和脂肪酸对树突状细胞成熟及其细胞内信号传导通路影响的研究.doc
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1、 国家自然科学基金申请书申请代码:受理部门: 收件日期:受理编号:第 13 页 版本1.005.544国家自然科学基金您现在不能检查保护文档或打印文档,请根据以下三个步骤操作: 1)如果您是Word2000或以上版本用户,请把Word宏的安全性设为:中 方法: Word菜单-工具-宏-安全性-安全级,设置为中 (如果您是Word97用户,继续执行以下步骤) 2)关闭本文档,重新打开本文档 3)点击启用宏按钮,即可开始填写本文档或打印了申 请 书资助类别: 亚类说明: 附注说明: 项目名称: 申 请 者: 电话: 依托单位: 通讯地址: 邮政编码: 单位电话: 电子邮件: 申报日期: 2004年
2、3月12日国家自然科学基金委员会基本信息yoKWWfXs申 请 者 信 息姓名性别男出生年月1971年1月民族汉族学位博士职称主治医师主要研究领域营养及移植免疫 电话025-80860962 电子邮件 传真 个人网页 工作单位中国人民解放军南京军区南京总医院 /普通外科研究所在研项目批准号 依托单位信息名称代 码21000290 联系人郑均 电子邮件 电话025482680858225 网站地址 合作单位信息单 位 名 称代 码 项 目 基 本 信 息项目名称资助类别面上项目 亚类说明青年科学基金项目 附注说明 申请代码C03010301:营养学C03020504:移植免疫学基地类别 预计研究
3、年限2004年4月 2006年4月研究属性基础研究 摘 要项目研究内容和意义简介(限400字):本课题以人外周血单核细胞来源的树突状细胞为研究对象,从细胞膜结构组成,细胞免疫表型,抗原提呈功能以及相关细胞因子的表达等多方面观察-3多不饱和脂肪酸对树突状细胞功能的影响,并对树突状细胞内p38 SAP激酶信号通路的影响进行初步探讨。以明确-3 PUFAs对树突状细胞的抑制作用及其可能机制。从而为树突状细胞寻求一种简单有效的抑制性物质。以期为-3多不饱和脂肪酸在临床器官移植领域的应用提供理论依据。关 键 词(用分号分开,最多5个)-3多不饱和脂肪酸;树突状细胞;信号传导 项目组主要成员(杰出青年科学
4、基金不填此栏)编号姓 名出生年月性别职 称学 位单位名称电话电子邮件项目分工每年工作时间(月)11973-4-13 女主治医师博士中国人民解放军南京军区南京总医院 025-80860452 细胞培养 5 21968-12-19 男副主任医师博士中国人民解放军南京军区南京总医院 025-80860064 northern杂交 4 31967-12-12 男主治医师博士中国人民解放军南京军区南京总医院 025-80860962 western杂交 5 41956-5-12 女副主任技师其他中国人民解放军南京军区南京总医院 025-80860064 脂肪酸的检测 3 56789总人数高级中级
5、初级博士后博士生硕士生5212说明: 1. 高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请者负责填报,总人数自动生成。说明: 2. 项目组主要成员不包括项目申请者。经费申请表 (金额单位:万元)科目申请经费备注(计算依据与说明)一.研究经费18.50001.科研业务费3.5000(1)测试/计算/分析费1.5000(2)能源/动力费0.5000(3)会议费/差旅费0.5000(4)出版物/文献/信息传播费0.5000(5)其它0.50002.实验材料费13.0000(1)原材料/试剂/药品购置费12.5000(2)其它0.50003.仪器设备费0.5000(1)购置0.5000(2)试制
6、4.实验室改装费1.00005.协作费0.5000二.国际合作与交流费1.00001.项目组成员出国合作交流1.00002.境外专家来华合作交流三.劳务费0.5000四.管理费0.5000合 计20.5000与本项目相关的其他经费来源国家其他计划资助经费0.0000其他经费资助(含部门匹配)0.0000其他经费来源合计0.0000 国家自然科学基金申请书报告正文(一)立项依据与研究内容(4000-8000字): 1、 项目的立项依据(附主要的参考文献目录)。移植排斥反应是目前器官移植领域所面临的一大难题 ,诱导移植耐受是人们在器官移植中的追求目标。近年来 ,随着移植免疫反应机制研究的逐步深入
7、,人们发现树突状细胞(Dendritic cells,DCs)的成熟状态是机体诱导移植排斥反应或是诱导移植耐受的关键环节1。树突状细胞是机体的专职抗原提成细胞,其在外周组织遭遇供体器官来源的抗原后,将其吞噬并提呈于细胞表面,并通过引流淋巴管移行至次级淋巴组织。同时,在炎症因子或内毒素LPS等因素的作用下,树突状细胞逐渐成熟并高表达MHC分子和共刺激分子CD40、CD80、CD86等,成熟树突状细胞通过MHC分子及共刺激分子分别向T细胞提供第一信号和第二信号,并通过IL-12的分泌共同导致抗原特异性初始型Th细胞的激活 ,并发育为效应性T细胞及记忆性T细胞。由此 ,淋巴结内抗原特异性初始型T细胞
8、 ,可以不需要直接与抗原物质接触 ,就被抗原特异性致敏。大量研究发现,采用非成熟DCs即阻断DCs共刺激信号的表达及IL-12的分泌,可以特异性诱导受体T细胞失活或无能,进而诱导对移植物的免疫耐受2,3。因此,寻求各种方法阻断DCs的成熟已成为诱导T细胞无能和免疫耐受的有效途径之一。-3多不饱和脂肪酸(-3 polyunsaturated fatty acids, -3 PUFAs)是人体的必需脂肪酸之一,主要包含二十碳五烯酸( eicosapetaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸 ( docosahexaeoic ,DHA) , 鱼油中富含EPA和DHA。在临床实践中人们发现,
9、-3多不饱和脂肪酸作为人体的营养物质,不但可以在体内氧化供能,而且对类风湿性关节炎,溃疡性结肠炎等多种自体免疫性疾病具有一定的治疗作用,可以缓解上述疾病的病程进展 4。提示其可能与自体免疫反应的抑制有关。进一步的研究证实,-3 PUFAs可以在体内,体外对T细胞淋巴细胞产生明显抑制作用。-3多不饱和脂肪酸可以降低T细胞IL-2的分泌水平,抑制丝分裂素诱导的T细胞增殖和抗原特异性的迟发型过敏性反应5,6,-3 PUFAs融入到脂质双分子层,可以显著改变T淋巴细胞的细胞膜脂质的磷脂的组成,影响细胞膜的流动性,并发现这一结构上的改变可能是导致细胞内信号传导途径变化的原因7。以上结果提示-3 PUFA
10、s是调节机体免疫功能的一种重要因子,有可能在抗免疫排斥反应中具有很大的应用潜能。-3 PUFAs对树突状细胞成熟及功能的确切影响目前还没有明确的结论。鉴于-3 PUFAs对T淋巴细胞功能的抑制及细胞膜脂质结构的影响,我们因此提出如下假设:-3 PUFAs对树突状细胞的成熟及功能也可能具有潜在的抑制作用,并且这种抑制作用与-3 PUFAs对树突状细胞的成熟过程中信号传导通路的干预有关。细胞的一切生命活动都与信号传导有关。在目前人们研究的数条细胞信号通路中,丝裂原活化蛋白激酶家族即MAPK信号通路参与了细胞生长、发育、分裂及细胞间的功能同步等多种生理过程,是细胞信号传导研究的热点领域。在真核细胞中
11、 ,已确定出四条MAPK信号转导通路 ,即ERK通路、JNK通路、p38通路和ERK5通路。大量资料证实 ,细菌内毒素 (LPS)与其受体结合后可通过细胞内酪氨酸激酶或G蛋白耦联的信号途径激活细胞内MAPK激酶,最终导致各种转录因子的核转录。p38是 MAPK家族最重要的成员之一,是 LPS诱导细胞反应的重要信号环节。由于在人的许多细胞因子基因的启动子上存在多种转录因子的结合位点 ,而这些转录因子又是 p38的磷酸化作用底物 ,因此p38就是通过活化这些转录因子来调节细胞因子的基因转录。LPS刺激、生理应激等因素均可导致细胞内p38的迅速活化,进而诱导下游细胞因子的产生及各种细胞反应。已有研究
12、表明,p38激酶在LPS、TNF-a或CD40配体诱导的树突状细胞的成熟过程中具有重要的作用。采用p38激酶特异性的阻滞剂SB203580孵育树突状细胞,可以显著的阻断由LPS或TNF-a诱导的细胞成熟,其CD80、CD86等共刺激分子的表达及T细胞刺激能力明显下降8,9。可以认为,p38激酶信号通路是树突状细胞成熟过程中最重要的一条信号通路,与树突状细胞的抗原提呈和T细胞刺激功能密切相关。近期已经有研究提示-3 PUFAs可以在细胞内信号传导水平干预T细胞的功能。但-3 PUFAs对细胞内p38激酶通路的影响尚无任何研究。因此,本课题拟以人外周血单核细胞来源的树突状细胞为研究对象,从细胞膜结
13、构组成,细胞免疫表型,抗原提呈功能以及相关细胞因子的表达等多方面观察-3多不饱和脂肪酸对树突状细胞功能的影响,并对其细胞内p38 SAP激酶信号通路的影响进行初步探讨。以明确-3多不饱和脂肪酸对树突状细胞的抑制作用,以期为-3多不饱和脂肪酸在临床器官移植领域的应用提供理论依据。主要参考文献1.Gad M, Claesson MH, Pedersen AE et al. Dendritic cells in peripheral tolerance and immunity. APMIS. 2003,111(7-8):766-7752.Toungouz M, Donckier V, Goldma
14、n M. Tolerance induction in clinical transplantation: the pending questions. Transplantation. 2003,75(9):58-60. 3. Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Tolerogenic dendritic cells. Annu Rev Immunol. 2003,21:685-711. 4. Cleland LG, James MJ and Proudman SM. The role of fish oils in the treatment o
15、f rheumatoid arthritis. Drugs. 2003;63(9):845-853.5.Arrington JL, McMurray DN, Switzer KC et al. Docosahexaenoic Acid Suppresses Function of the CD28 Costimulatory Membrane Receptor in Primary Murine and Jurkat T Cells. J Nutr. 2001,131:1147-1153.6. Pompos LJ and Fritsche KL. Antigen-driven murine C
16、D4+ T lymphocyte proliferation and interleukin-2 production are diminished by dietary (n-3) polyunsaturated fatty acids. J Nutr. 2002 ,132(11):3293-3300.7. Fan YY, McMurray DN, Ly LH et al. Dietary (n-3) polyunsaturated fatty acids remodel mouse T-cell lipid raftsJ. J Nutr. 2003 ,133(6):1913-1920.8.
17、 Kirit M. Ardeshna, Arnold R et al. The PI3 kinase, p38 SAP kinase, and NF-Kb signal transduction pathways are involved in the survival and maturation of lipopolysaccharide -stimulated human monocyte-derived dendritic cells. Blood, 2000, 96 (3):1039-10469. Amaya PK, Miguel R, Oskar FC et al. Extrace
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