201001-Neurology-Comparison of clinical, familial, and MRI features of CADASIL and NOTCH3-negative p.doc
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1、Neurology. 2010 Jan 5;74(1):57-63.CADASIL与NOTCH3阴性患者之间临床、家族史和MRI特点的比较Pantoni L, Pescini F, Nannucci S, Sarti C, Bianchi S, Dotti MT, Federico A, Inzitari D.Department of Neurological and Psychiatric Sciences, University of Florence, Viale Morgagni 85, 50134 Florence, Italy. pantoniunifi.it来自意大利佛罗伦斯大
2、学,神经精神病学系。摘要目的:报道疑诊为CADASIL却无NOTCH3基因致病性突变患者的特点。方法:对2002年到2008年临床疑诊为CADASIL的患者(共81例先证者) 进行NOTCH3基因(外显子223)分析,通过回顾性分析,比较致病基因突变患者与无致病基因突变患者之间的临床、家族史和神经影像特点。 结果:16/81(20%)的先征者存在导致NOTCH3的基因突变即NOTCH3受体表皮生长因子(EGF)样重复序列中半胱氨酸残基被替代,因此确诊为CADASIL。另外65位患者未发现致病基因的突变。与NOTCH3阴性患者比较,CADASIL的某些临床表现更为常见(Fisher确切检验,p0
3、.05):偏头痛病史(73% vs 39%),60岁前发生卒中的亲属(71% vs 32%),严重脑白质病变(94% vs 62%),白质病变扩散到颞叶前部(93% vs 45%),外囊受累(100% vs 50%),以及腔隙性梗死(100% vs 65%)。2组间血管危险因子相近。2组中没有特有的特性。结论:尽管在CADASIL患者中,其临床表现和神经影像特点比NOTCH3阴性患者更多,但没有特异性。许多患者出现与CADASIL相似的大脑病变的表现时,临床医生会诊断CADASIL。但这些疾病的基因谱和与CADASIL不同的全部表型还需要进一步的明确。 伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗
4、传性脑动脉病(CADASIL)是一种遗传性脑小血管疾病,由19号染色体的NOTCH3基因突变所致。早在20岁时出现该病的首发症状:先兆性偏头痛,随后,以多变的偏头痛、脑血管事件、心境障碍、认知功能下降和残疾为该病的特点,通常为一个循序渐进的过程。 虽然有少数新发突变病例的报道,但是该病遗传方式为常染色体显性遗传,CADASIL的MRI特点为弥漫、严重、多发的脑白质病变,并扩散到双侧颞叶的前部,以及腔隙性梗死。该病的病理学特点为小动脉非硬化性、非淀粉样的弥散微血管病变。 完整的CADASIL临床神经影像学是非常典型的,但是CADASIL患者的表现常常不典型,非典型的神经影像学表现:例如大脑出血、
5、昏迷、视觉障碍、缺乏家族史,这些非典型的轻型病例被报道,使该病病例报道数量增加。在该病完整的影像学改变出现之前确诊该病显得尤为重要,但这样又会增加潜在的基因检测患者的数量。CADASIL是指在表皮生长因子(EGF)样重复序列NOTCH3基因外显子2-24中出现高度固定的突变导致奇数个半胱氨酸残基,NOTCH3基因长,检测它是非常昂贵和费时,因此不可能进行大规模的基因筛查。对NOTCH3受体EGF样重复序列的外显子进行分析在近年成为可能,但仅用于一些实验室。这项检测通常由临床医生决定。该研究的目的是对诊断为CADASIL患者的NOTCH3基因中外显子2-23进行分析,比较其与无致病基因突变患者的
6、特点。我们报道脑血管病三级中心为期7年的试验,并提供制定该病的基因筛查标准。 方法:该研究通过回顾性调查脑血管病三级中心:由卒中单元、血管性认知功能障碍和小血管病临床专科组成。标准的试验计划批准书和患者同意书:本研究经当地伦理委员会批准,所有患者均签署基因检测和参加本研究的书面同意书。患者:从2002年到2008年间,因各种原因在我中心就治的1500名患者中,当临床特征、家族史或者神经影像显示为遗传性小血管脑病者被疑诊为CADASIL,对81例先证者(男41例)进行NOTCH3基因的检测,我们的中心对这些病人进行随访,但不包括在其他地方确诊的患者或者受索引患者的家庭成员影响的患者。在患者第一次
7、就诊时收集其临床资料、伴随疾病、危险因子、家族史的信息,其亲属和有用的医疗资料。本研究是对疾病的数据进行回顾分析,而不分析在血液基因检测后出现的附加数据。出现以下异常的年龄被确定为起病的年龄:脑血管事件(32先证者);精神病学障碍(22);步态和平衡障碍(12);癫痫(4);认知障碍(5);视觉障碍(2);头痛(3);听力缺失(1)。如果有其他紊乱共存造成界定起病年龄困难时,偏头痛不作为发病年龄。通过与典型的CADASIL患者亲属进行集中地结构性访谈,采集患者的家族史。先证者的一级亲属中至少有一例出现一个典型的症状即为家族史阳性,如果典型的症状发生在2代或者更多代亲属中,则意味着是CADASI
8、L家族。因为有1位CADASIL和3位NOTCH3阴性患者在心理上不能报告和不能提供充分信息, 而未采集到他们的家族史。伴随疾病和危险因子的定义:卒中和TIA的诊断依照当前的标准20,21。出现以下情况被认定为精神紊乱:1)既往由专科医师(精神科医师,老年科医师,神经科医师)诊断为精神病者;2)既往或者现在正在使用抗精神病药物或者抗抑郁药,或者进行心理治疗(使用抗焦虑/苯二氮类除外);3)患者或者他/她家庭提及心境或者行为异常,并且没有立即消失,至少影响日常生活或者工作至少6个月。出现以下情况之一诊断为认知障碍:1)既往由专科医师诊断为认知缺损(中度认知缺损或者痴呆);2)在我们中心第一次评估
9、中出现明显的认知缺损;3)患者本人或者其直系亲属提供其认知较以前正常情况时下降,并经神经精神测验证实。然后由临床神经精神医师对亚组的47例患者进行评估。如果患者的一个认知检测中得分低于经年龄和教育校正平均值下限1.5标准差,则被判断为神经精神认知受损。伴或不伴先兆的偏头痛的确定依照国际头痛协会委员会国际头痛分类的标准。癫痫的诊断依照国际抗癫痫联盟委员会报告的标准。高血压病的诊断依据既往诊断为高血压病或者达到世界卫生组织指南标准:患者未服用抗高血压药物,通过数次不同时间测量血压,收缩压140mmHg或者舒张压90mmHg。糖尿病的诊断依据美国糖尿病协会标准。高脂血症的诊断依据全美胆固醇教育计划成
10、人治疗小组第2细则,高胆固醇血症包括总胆固醇200 mg/dL,低密度脂蛋白130 mg/dL,高密度脂蛋白35 mg/dL(每个指标至少检测2次)。高甘油三酯血症包括血清甘油三酯200mg/dL(至少检测2次)。高同型半胱氨酸血症的诊断依据当地实验室的正常范围(女性13mol/L,男性17mol/L)。吸烟则依据目前或者既往是否吸烟。神经影像:神经影像的分析在遗传检测的同时或者之前进行MRI扫描,6名患者不接收MRI扫描检查,这些患者我们仅仅有其放射科医师的报告提示白质病变和腔隙性脑梗死。1位先证者既没有进行扫描也没有提供报告。一名神经科医师对所有的大脑影像扫描进行评估(为单盲的方式,即神经
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