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1、重庆圣华曦药业股份有限公司 1 质量控制实验室管理 肖 戎 2 今天的内容 o 质量的定义 o 实验室管理基本内容 o 检验的要素 o 几个重要术语 o OOS调查 3 质量的定义 o 符合性质量 n 它以“符合”现行标准的程度作为衡量依据 o 适用性质量 n 它是以适合顾客需要的程度作为衡量的依据 o ISO的定义 n 质量是组固有特性满足要求的程度 o ICH的定义 n 应符合患者、健康专家、监管部门(包括符 合批准的法规文件)和其他内部外部客户的 需求 4 药品质量 o 安全 n 防止污染和交叉污染 n 符合标准 o 有效 n 符合标准 n 临床效果 o 可控 o 合法 5 实验室的基本
2、流程 取样样品制备 试剂准备 仪器准备 样品测试结果计算报告 基于结 果判定 6 实验室的工作内容 o 样品测试 n 物料:原料、辅料、包装材料 n 中控样品 n 产品 n 环境监测样品 n 验证样品 n 稳定性试验样品 n 临床样品 n 7 实验室人员职责 o 监控人员 n 监督测试流程被有效实施和管理 n 对实验室流程实施有效管理 n 定义职责、方法和计划 n 批准偏差、计划、方法规程和设施规程 n 确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量 管理体系 8 实验室人员职责 o 管理人员 n 监督实验室流程被有效实施和管理 n 制定样品接收规程 n 确保试剂、标准品和设备的使用和控制 n 制定实
3、验结果的评估批准规程 n 评估批准实验结果 n 决定实验多余样品的处置 9 实验室人员职责 o 操作人员 n 确保实验条件 n 按操作规程操作 n 报告不合格及异常情况 n 保留样品、试液和标样直至实验结果被批准 n 报告所有实验结果,并保留所有实验数据 10 检验的要素 o 人 n 检验员、实验室管理人员 o 机 n 检验设备 o 料 n 试剂、溶剂、标准(对照)品、培养基、容 器具(试管、滴定管等) o 法 n 标准、操作规程、记录 o 环 n 实验条件 11 影响因素 o 主观因素 n 检验人员 o 客观因素 n 供试品 n 环境 n 设施、设备 n 试剂(包括:标准品、对照品、试液、滴
4、定液 、培养基等) o 操作程序 12 相关法规要求 o 法规 n 药品管理法及相关法规 o 药品生产质量管理规范 o 中国药典等相关标准 n 中国药典凡例和附录中的相关规定 13 以前GMP对检验人员的要求 o 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专 业技术培训,具有基础理论知识和实际操作 技能。 14 现在GMP对检验人员的要求 o人员数量应当与产品性质和生产规模相适应; o负责人应具有相关专业大专以上学历,相应的专业职 称,有足够的管理实验室的资质和经验; o检验人员应具有相关专业中专或高中以上学历,经过 所从事的检验操作相关的实践培训并通过考核 -从事实验动物工作的人员应具有相应的专业
5、知识并 进行定期培训; -从事药理试验的人员、实验动物管理和饲养人员应 持证上岗 -从事中药材、中药饮片验收人员应具有相关的专业 基础知识和识别药材真伪、质量优劣的技能。 15 人员 o 质量检验人员基本素质 n 实事求是、认真负责的工作态度 n 基础理论知识 n 实际操作技能 16 人员 o 基础理论知识 n 分析方法的基本原理 o 化学分析 o 光谱分析 o 色谱分析 n 误差概念 n 药品检验的一般规则 o 药典凡例 o 药典附录 o 17 人员 o 实际操作技能 n 基本技能 o 实验室设施、设备使用 n 滴定管、移液管的使用 n HPLC、GC、UV、IR等 o 实验室设施、设备清洁
6、、保养 n 玻璃器皿的清洁 n 仪器的保养 o n 熟练 n 技巧 18 检验的基本规则 o 认识 o 理解 o 掌握 19 培训 o 理论培训 o 操作技能培训 o 培养检验人员对潜在问题的敏感性 20 考核 o 理论考核 o 实际操作能力的考核 n 针对具体产品的检验方法进行考核 21 举例(盲样考核) o 某液体制剂采用HPLC测定含量 n 配制空白溶液、精密加入至标示量范围内的 原料药,作为测试样品(被考核人员不知道 具体的含量) n 由被考核人员按照规程进行测定。 n 根据测试结果与样品实际浓度进行比较,评 价被考核人员的能力。 o 每一类的测试均应分别进行测试,考核 22 实验设施
7、、设备 o实验环境控制 n 温度 o 试验时的温度,未注明者,系指在室温下 进行;温度高低对试验结果有显著影 响 者,除另有规定外,应以252为准 n 湿度 o 对设备和试验有显著影响时应适当控制实 验室湿度 23 实验设施、设备 o 目的 n 可靠 n 追溯 24 管理基本要求 o 确认 o 校准 n 记录 o 维护 o 使用记录 25 检验设备的校准 o定期校准 o使用前确认 o 天平 n 按照仪器规定进行自校和外校 26 校准的目的 o 为了保证测量设备准确可靠 27 药典对部分设备校验规定 o 紫外分光光度计:除应定期对所用的仪器进 行全面校正检定外,还应于测定前校正测定 波长 n 波
8、长校准 n 吸收度 n 杂散光 o 红外分光光度计:用聚苯 乙烯薄膜(厚度约 为0.05mm)校正仪器 上海万逸医药科技有限公司28 29 用聚苯乙烯薄膜(厚度约为0.04mm)校正仪器,绘制其 光谱,用3027cm-1、2851cm-1、1601cm-1、 1028cm-1、907cm-1处的吸收峰对仪器的波数进行 校正。傅里叶变换红外光谱仪在3000cm-1附近的波数 误差应不大于5cm-1以内,在1000cm-1附近的波数 误差应不大于1cm-1。 仪器的分辨率要求在31102850cm-1范围内应能清 晰地分辨出7个峰,峰2851cm-1与谷2870cm-1吸收 带的分辨深度不小于18
9、透光率,峰1583cm-1与谷 1589cm-1吸收带的分辨深度不小于12透光率。仪器 的标称分辨率,除另有规定外,应不低于2cm-1。 30 药典对部分设备校验规定 o 溶出度仪 n 除仪器的机械性能应符合规定外,还应使用 校正片校正仪器,按照校正片说明书进行操 作,试验结果应符合校正片的规定 o 色谱仪 n 系统适应性 o 理论塔板数 o 分离度 o 重复性 31 样品管理 o 目的 n 追溯 o OOS调查 n 控制检验工作 o 防止不按规定进行复试的行为 n 提高工作效率 32 样品管理 o 登记 o 编号 o 检查 o 保存 o 留样 o 分发 33 试剂管理 o目的 n 追溯性 n
10、 有效性 34 管理基本要求 o 选用适宜的试剂 o 配制记录 n 试剂名称 n 试剂批号 n 配制过程 n 配制量 o 标签内容完整 o 储存条件和使用期限 35 试剂选用原则 o 标定滴定液用基准试剂; o 制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂, 但不经标定直接按称重计算浓度者, 则应 采用基准试剂; o 制备杂质限度检查用的标准溶液,采用优 级纯或分析纯试剂; o 制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学 纯试剂。 药典“附录”规定 36 试液的储存条件和使用期限 o 参照药典附录的规定 37 检验记录 o 记录目的 n 追溯 o 真实地、完整地反映检验过程 n 提示 38 检验记录 o 如何
11、真实、完整地反映过程? n 应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完 整,并由操作人及复核人签名。 n 保持整洁、不得撕毁和任意涂改;更改时, 应在更改处签名,并使原数据仍可辨认。 39 管理目标 o 原始 o 真实 o 完整 o 可追溯 40 关键点 o 控制收发 n 记录编号,计数发放 o 加强内部监管 41 检验、复核、审核制度 o 降低发生差错概率的有效手段 n 检验人的职责 n 复核人的职责、资质 n 审核人的职责、资质 o 关键认真负责 42 复核、审核要点 o 记录、数据完整、真实 o 公式正确 o 计算准确 o 偏差符合要求 o 过程规范 o 运用标准正确 43 报告系统 o 及
12、时 o 准确 44 检验的依据 o 中国药典 o 药品注册标准 o 企业标准 45 药典凡例 o “凡例”是解释和正确使用中华人民共和国 药典进行质量检定的基本指导原则,并把 与正文、附录及质量检定有关的共性问题加 以规定,避免在全书中重复说明。“凡例”中 的有关规定同样具有法定的约束力。 46 “凡例”中“精确度”部分内容 o 试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量,均以阿拉 伯数码表示,其精确度可根据数值的有效数位来确定 ,如称取“0.1g“,系指称取重量可为0.06-0.14g;称 取 “2g“,系指称取重量可为1.5-2.5g;称取“2.0g“,系指称 取重量可为1.95-2.05
13、g;称 取“2.00g“,系指称取重量 可为1.995-2.005g。规定“精密称定”时,系指称取重量 应 准确至所取重量的千分之一;规定“称定”时,系指 称取重量应准确至所取重量的百分 之一;规定“精密量 取”时,系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该 体积移液管 的精度要求;规定“量取”时,系指可用量 筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约” 若干时,系指取用量不得超过规定量的10。 47 术语 o 准确度 o 精密度 o 误差 o 偏差 48 准确度 o 测量结果与测量真值之间一致的程度 o 准确度的高低常以误差的大小来衡量。即误 差越小,准确度越高;误差越大,准确度越 低。
14、 49 准确度 50 精密度 o 在相同条件下n次重复测定结果彼此相符合 的程度。 o 精密度的大小用偏差表示,偏差越小说明精 密度越高。 51 精密度 52 误差 o 测量误差(绝对误差) n 测量结果减去被测量的真值所得的差 o 相对误差 n 测量误差除以被测量的真值所得的商 53 误差 o 随机误差 n 测量结果与在重复性条件下,对同一被测量 进行无限多次测量所得结果的平均值之差( 多次测量可以减少随机误差) o 系统误差 n 在重复性条件下,对同一被测量进行无限多 次测量所得结果的平均值与被测量的真值之 差,称为系统误差 54 偏差 o 标准偏差 o 相对标准偏差 55 对一些检测方法
15、偏差的要求 o中和法(或酸碱滴定法):含量测定的相对偏差不得超过0.3% o氧化还原法(或氧化还原滴定法):含量测定的相对偏差不得超过0.3% o络合滴定法(主要为EDTA滴定法):含量测定的相对偏差不得超过0.3% o非水滴定法(主要为高氯酸滴定法):含量测定的相对偏差不得超过0.3% o银量法(主要为硝酸银滴定法):含量测定的相对偏差不得超过0.3% o重量法(主要为沉淀重量法):含量测定的相对偏差不得超过0.5% o仪器分析方法:含量测定的相对偏差不得超过1.0% 56 新版GMP主要增加内容 o检验结果超标调查 n质量控制实验室应建立检验结果超标调查 的操作规程。任何检验结果超标都必须
16、按 照操作规程进行完整的调查,并有相应的 记录。 57 OOS调查 o OOS n 不符合标准的结果(Out-of-specification ) o OOT 不符合趋势的结果(Out-of-trend) 58 OOS产生的原因 o 分析操作误差(包括设备/仪器、设施、分析 员、样品、测试步骤等引起) o 与工艺无关/生产操作人员误差 o 与工艺有关/生产工艺误差。 59 OOS调查的目的 o 确认发生的原因 n 检验 n 生产 o 纠正与改进CAPA 60 调查的基础 o 检验原始记录 n 完整 n 真实 n 可追溯 o 人员 n 经过培训 n 具备相当的理论基础和实际操作水平 o 调查程序
17、和记录 n 科学 n 严谨 n 完整 61 调查的基本步骤 o 实验室调查 o 扩展调查 62 实验室调查 o确定超标结果是否有效 -检验人员使用了符合标准、经过校验并通过系统适应性确 认的仪器。 -回顾检验方法,确定遵循了相关规程和技术要求。 -检查原始数据,包括图谱及任何可疑的信息。 -回顾检验结果及其计算。 -确认仪器性能,检查保留的溶液和使用的玻璃器皿的外观 有无污染; -确定使用了适当的标准品、试剂及溶剂。 -评估检验方法的执行情况以确保其检验是依据基于方法验 证数据和历史数据建立的质量标准。 -评估分析或产品的历史; -检查取样程序。 -检查检验人员的培训情况及其经验。 63 实验
18、室调查 o当实验室初步调查确认错误是源于检验过程或样品处理过 程,超标结果无效。 -无效检验结果的初步调查应记录在实验室调查报告中; -调查报告须对样品处理或检验期间发生的错误进行详细描 述; -调查报告应有预防再次发生而采取的纠正措施。 o再检验 再检验的样品须取自均一的原始样品; 可由同一检验人员或另一个检验人员使用同一的仪器检验 o再检验合格,最初的检验结果无效; o再检验为超标结果,再检验结果用于对产品批的处理决定。 64 扩展调查 oQA组织相关部门(QA、QC、生产、设备等)人员组成调查小组对以下可能导 致OOS的原因逐一进行调查确定。 n 人员原因: oQC外取样人员的培训; o
19、是否存在人为错误等。 n 设备原因: o常规设备; oHVAC系统,纯化水系统,压缩空气系统等。 n 物料原因: o产品的仓储情况; o实验样品的代表性。 n 方法原因: o制造过程是否存在异常情况; o设备拆装方法(如清洗消毒过程的拆装)。 n 质量文件: o批记录回顾; o原辅料检测结果回顾; o趋势分析及历史状况回顾。 65 扩展调查 o若对生产过程和待检物料/产品进行的回顾及讨论结果不能 查明OOS或OOT的原因,通常采取的措施是进行重检。 o重检须考虑设计方案和目的,并经质量负责人批准。重检 所需数据量至少是原始数据量的2倍,通常按下述设计重检 : n 由第二名检测人员执行重检。 n
20、 或由两名检测人员互相独立完成重检。 o通常情况下,重检工作仍使用原始样品,除非能够证明原 样品不具代表性,或同批样品不够重检使用量时,才涉及 重新取样。 o重检工作完成后,不管结果如何不允许再次重检。 66 扩展调查 o如果扩展调查并未找到问题的源由,且重检数据仍超出规 定那么有必要对此事件作慎重评估,按偏差调查程序继续 调查问题的真实原因。同时考虑下列处理措施: n 物料/产品的处理 n 挽救待检物料/产品的正确行动 n 防止类似事件重现的改进行动 n 对同质不同批和同批其他物料/产品的牵连 67 一些例外的情况 o下列一些情况下可以不按OOS程序调查 n 在稳定性实验中,当得到一OOS结
21、果,由对待检物的认识或由分 析趋势可预测其结果有效,可视本规程不适用。 n 一次实验得到的OOS或OOT结果,能被其他实验的结果证实如低 含量结果能被杂质含量高的结果佐证,则原结果有效,只需记 录该异常,可以不复查和调查。 n 无菌检查结果超标。 n 含量均匀度、溶出度的一些特殊实验结果。如溶出度实验中6片 中有一片的结果小于Q-10%,但大于Q-20%,且6片平均值大于Q ,按药典规定直接重新检测,可不视为OOS。 68 执行检测 结果评估 是否OOS 或OOT 进行初始调查 是否检测差错 是否样品问题 进行扩展调查 回顾相关信息 完成检测 找到问题原因 结果确认 是否偏差 偏差调查 报告所有结果及纠正预防措施 重取样 重新检测 报告所有结果及纠正预防措施 是 是 是 否 否 是否重检 重检计划 重检 是否重新取样 取样计划、实验设计 重新检测 否 否 是 否否 是 69
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