2’-5’寡聚腺苷酸合成酶(OAS)的活化及抗病毒作用研究进展.doc
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1、宪庆1.2(综述) 伍参荣1(审校)(1湖南中医药大学 410000;2湖南常德职业技术学院 415000)【中图分类号】R978.7【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2012)15-0084-03【摘要】目的 2-5寡聚腺苷酸合成酶(2-5oligoadenylates synthesis,OAS)是一种干扰素诱导产生的抗病毒蛋白(antiviral protein,AVP)。OAS在机体的抗病毒免疫过程中发挥着重要作用。在信号传导中,OAS通过介导细胞内信号转导而发挥抗病毒作用,对多种RNA病毒和部分DNA病毒均有抑制作用。活化的OAS发挥对病毒RNA的水解作用,以阻止病毒复
2、制。OAS蛋白具有极大的临床应用价值和广阔的研究前景。近年来国内外关于OAS的研究成果不断出现,现就OAS的研究现状进行综述【关键词】OAS 信号转导 病毒【Abstract】 2-5oligoadenylates synthesis(OAS)is a kind of interferon induced protein,antiviral antiviral protein(AVP).OAS antiviral immune process plays an important role.In signal transduction of OAS,mediated by intracellu
3、lar signalling the role.In recent years,the research results about the OAS at home and abroad,we reviewed the research status of OAS.【Key words】OAS Signal transduction virus 病毒入侵机体后,可诱导机体产生多种细胞因子(CK),CK在机体抗病毒免疫中起着非常重要的作用,在CK中,干扰素(IFN)是一种人类和动物细胞在对各种病毒等因素刺激的应答中产生的具有多种功能的一类蛋白或糖蛋白,具有广谱抗病毒及免疫调节等作用1。由干扰素诱
4、导的抗病毒蛋白主要有PKR系统、2-5寡腺苷酸合成酶/RNaseL系统和Mx系统等。其中,对双链RNA激活的蛋白激酶(double-stranded RNA-activated protein kinase,PKR)和2-5寡聚腺苷酸合成酶2, 3(2-5oligoadenylates synthesis,OAS)是研究最为深入。OAS是机体重要抗病毒蛋白之一,参与机体非特异性免疫和特异性免疫,在机体的抗病毒、信号转导等过程中起重要作用4。 1 2-5寡腺苷酸合成酶/RNaseL系统 包括3种独立的成分:2-5寡腺苷酸合成酶、RNA酶L、2-5腺苷磷酸二酯酶5。1.1 2,5-寡腺苷酸合成酶(
5、2-5oligoadenylate synthetase,OAS)则代表了一个受IFN诱导的蛋白家族,属于保守双链RNA结合分子家族6。 N端为调节区,能够结合dsRNA结合域(dsRNA-binding protein,dsRBD),dsRBD含有两个串联排列的dsRNA结合基点(dsRNA-binding motif,dsRBM),两个RNA结合基点都是典型的折叠结构。dsRBD能够识别dsRNA7。在机体正常状态下,OAS在静止细胞中低水平存在,有IFN作用时能被强烈诱导1, 8。在与dsRNA结合并发生自身磷酸化后才被激活。OAS主要分布在细胞质,其作用也主要在细胞质中完成。 1.2核
6、糖核酸酶Lribonuclease L,RNase L)属于2-5腺苷酸2-5oligoadenylate, 2-5A)系统,能作用于RNA,水解5磷酸二酯键,把磷酸基团留在3位置上。被激活的RNAseL限制性裂解病毒单链RNA,可将其水解切成片段9。而机体细胞RNA要经过多种转录后加工,例如mRNA的加帽以及tRNA的碱基修饰等。研究表明,经过加工的细胞RNA不再被核糖核酸酶L所识别,得以区分细胞与病毒RNA的关键 1.3 2-5腺苷磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内环磷酸腺苷(cAMP)或环磷酸鸟苷(cGMP)的功能,降解细胞内cAMP或cGMP,PDEs在人体内分布广泛。2-5腺苷磷酸
7、二酯酶通过催化2-5寡腺苷酸的降解调节整个系统10。 2 OAS抗病毒机制 2.1 激活核糖核酸酶L(RNAseL),降解病毒mRNA 当细胞受到病毒侵染后,诱导机体产生干扰素,干扰素刺激细胞诱生多种抑制蛋白质转录和翻译的酶类,其中2-5寡腺苷酸合成酶和RNAseL与干扰素的关系最为密切11, 122-5寡腺苷酸合成酶只有dsRNA存在下才具有活性,它催化由ATP合成2-5寡聚腺苷酸(2-5A),2-5A再激活细胞内的RNAseL,从而降解病毒和细胞内的RNAs13-15。 机体感染病毒后,病毒基因组的dsRNA或是RNA病毒复制或者DNA病毒转录过程中产生的短暂存在的dsRNA都能够激活OA
8、S16。在被dsRNA激活后,OAS家族中的蛋白将ATP聚合成pppA(2cp5cA)n(n=1或n1)寡聚体,进而激活潜在的核糖核酸酶L(RNAseL),被激活的RNAseL裂解单链RNA而使病毒的mRNA降解,起到抗病毒的作用17。 研究表明,病毒dsRNA激活OAS,产生一系列短的2-5寡腺苷酸(2-5A),2-5A再激活2-5A依赖性核糖核酸酶L(Rnase L),2-5A是内源的RNase L的底物,活化Rnase L的核糖核酸内切酶活性,通过切除3端的-Up-Xp-序列,使大量单链RNA水解,起到抗病毒作用18。IFN诱导的2-5A反应导致病毒RNA的降解除需要OAS和Rnase
9、L两种酶外还需要磷酸二酯酶,催化2-5A的2-5磷酸二酯键水解,使2-5A失活。人体细胞中,OAS主要有三种形式19, 20,OAS1,OAS2,OAS3。OAS1,OAS2,OAS3基因5端均有一个干扰素应答反应元件(interferon stimulated response element,ISRE)。三种形式OAS均能被IFN诱导,并随IFN的种类、细胞的种类、细胞的增长状况的不同而不同。OAS广泛存在于人体细胞中,与干扰素调节因子(Interferon regulatory factors IRF)结合的部分存在于OAS的启动子内。IRF-1能使OAS基因启动子活化,IRF-2能使O
10、AS基因启动子抑制21。 Sawai H22等研究显示OAS1基因的3非编码区(untranslated region UTR)-347位点存在基因多态性。 2.2 OAS引起细胞凋亡 OAS是细胞对细胞内应激和环境应激发生反应的信号通路中的一种重要信号激酶23。期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆2-5寡腺苷酸合成酶,几种caspase酶,肿瘤坏死因子家族的受体以及受体的配体等,这些基因中有的含有IFN刺激反应元件(ISRE),相反,某些具有抑制凋亡作用的基因受到抑制。IFN-、IFN-以及IFN-均能诱导细胞凋亡,IFN调节的转录因子如STAT、IRF家族是这些作用的重要介导因子,抑制细胞周期
11、进程,促进细胞凋亡1, 24。 3 前景与展望 IFN是一种广泛的非特异性抗病毒物质,被认为是宿主控制病毒感染的第一防线。OAS可以增强IFN的抗病毒作用,更为重要的是:IFN可以刺激感染的细胞表面产生标记蛋白质,有利于免疫细胞识别感染的细胞,当机体进入免疫清除期后,将有助于细胞毒性T细胞将感染的细胞清除,同时将cccDNA一起清除。现代研究证实,中药中有许多具有内源性IFN诱生作用或促诱生作用的药物,七味白术散能提高HRV感染乳鼠血清IFN-水平,促进小肠粘膜局部IFN-mRNA的表达25,肝症口服液含药血清对TGF诱导的肝癌细胞SMMC-7721增殖有明显的抑制作用,能抑制ERK蛋白在细胞
12、核中的表达,阻断TGF在细胞内的信号26。苦参碱能抑制K562细胞内的蛋白酪氨酸激酶活性27。且中药具有价格低廉、不良反应少、药源广泛等优点28,故中药诱导IFN的研究越来越引起医学界的重视。而OAS是典型的IFN诱导产物,参与IFN的抗病毒机制。因此通过中药诱导IFN,进一步诱导并激活OAS,从而增强机体的抗病毒能力,具有广阔的研究前景。参 考 文 献1Sen GC,Peters GA.Viral stress-inducible genes.Adv Virus Res.2007.70:233-63.2Morin B,Rabah N,Boretto-Soler J,Tolou H,Alvar
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- 腺苷酸 合成 OAS 活化 抗病毒 作用 研究进展
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