4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成.doc
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1、4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备(Biginelli 反应)【实验目的】1、 掌握Biginelli 反应的原理和4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮的制备方法。2、 了解利用无毒离子液体BMIm Sac催化Biginelli反应。3、 进一步熟悉重结晶的操作步骤。【实验内容】一、背景资料及反应原理3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮及其衍生物是重要的医药中间体,可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等1。此外,以前人们得到的海生生物碱中也含有二氢嘧啶酮2。这些生物碱是HIVgp-120-CD4有效的抑制剂3。189
2、3年Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分以乙醇作为溶剂在浓盐酸的催化下“一锅煮”得到3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮4。并命名该类反应为Biginelli反应。其主要不足是反应时间长(18 h)、产率较低(2050 %)。近年来,为了改进这一反应,化学家们做了大量的研究工作,主要方法有Lewis酸催化如BF3OEt2, VCl3, LaCl37H2O, Yb(OTf)3, Bi(OTf)3, Zn(OTf)2, InCl3, InBr3, LiBr等5,Shaabani A.等人6用NH4Cl催化该反应,在无溶剂条件下也取得了很好的结果。其它方法如微波促进、酸性蒙
3、脱石KSF等方法也有报道7。邓友全等8使用(BMImBF4)和(BMImPF6)、Gholap等9使用(HBImBF4)已对Biginelli反应进行了改进,但Swatlowski等10在近期报道了含氟阴离子的毒性,其在离子液体中是使用最广泛的阴离子。因此,本实验使用新型无毒的糖精作为阴离子,并且在无溶剂的条件下“一锅煮”合成了3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮。反应方程式为:该反应的机理为:首先是芳醛与尿素之间发生缩合反应,类似于Mannich 反应得到中间体1; 之后酰亚胺盐2作为亲电体与二羰基化合物发生亲核加成反应得到中间体3;最后3中的酮羰基与尿素中的氨基加成,脱水生成目标产物。二、
4、仪器及药品仪器:50 mL 圆底烧瓶、球形回流冷凝管、布氏漏斗、25 mL烧瓶、磁力搅拌器药品:苯甲醛2.1 g (0.02 mol)、尿素 1.8 g (0.03 mol)、乙酰乙酸乙酯2.6 g (0.02 mol)、BMImBr or BMImSac两滴、无水乙醇、石油醚三、实验步骤在50 mL 圆底烧瓶中依次加入尿素1.8 g、苯甲醛2.1 g、乙酰乙酸乙酯2.6 g(1),离子液体2滴(2),装上回流冷凝管,在磁力搅拌的条件下,缓慢升温至100(3),大约1 h后,开始有大量白色固体析出,继续保温反应0.5 h,停止反应(4),过滤,滤饼用少量石油醚分2次洗涤(5),抽滤所得的粗产品
5、用无水乙醇重结晶后,得白色针状结晶(6)。熔点:204-205。注释:(1) 注意加料顺序:由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发,所以应先加入尿素,再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯,加完后应迅速安装冷凝管,进行反应。(2) 离子液体的用量不易过多,否则会导致最后析出的固体粘稠,不易处理。(3) 在搅拌下,将温度缓慢控制在100以内,使尿素溶解,体系变为澄清液体,如温度过高,会有副产物吡啶酮生成。(4) 反应开始析出固体时,先不要急于停止反应,当有大量固体析出时,再停止反应,以提高产率。(5) 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。(6) 该反应未加任何溶剂,且用环境友好的离子
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- 苯基 甲基 羰基 嘧啶 合成
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