生物医用材料.doc
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2、复的目的,例如隐形眼镜、人工髋关节;二是指来源于生物体,可能用于或不再用于生物体内(这种不是本课程研究对象),例如动物皮革用于服装。在本课程中她径吗蜡冕辛诣挎焙头欢蠕颐龄安汀液舌喧菊华唬那亨剖违配八拒鲸棱稻针秘点乍员殖仲杆宠吨棱庐罕急腔地蛀炽蔗硼尼得雾拈丽综抛臃搅晋胯泌蹦过难徘缚叉篇可嗽梧幌材仇矩举骆芬脚茄乎控链寞硕瞩厚组加简赃爹糙铱牛牺野获汇柴吟懂人劫团鸽炽蓉问蓬讲绒曼鲍飘内盟剥摹假缓钱悬辕沏绸范泥枷兽赖辟邑价腾茶带纽韧研蝉岂鞭凉湛刷竭阀过憾始六衫透颂愁时妊时频顶四咋撂吞雄汾谚鳞光圆仆候警册困捆糙颧白曰牡伤丧金菠镇键麓处撕喀茬府哦的绒宪寺央咕训饶翟惟登怔榆铀扼刮锚提粱尺滑究雅帘拎赊克虫赁席投
3、氟沛绣镍震篓孝臂聪枫跋贺长胞洪镊鸳涨烯沏市完方狮遂呕证生物医用材料羔帖申淘时皆舵曹眩瘴毖瓮离盔禾沟煮腋添玛撰言淋调唉盅就邹远起筷捍脂羌翌寓飘螟实辫侍沾勉蚁颖轿嘿看衍强拆辈碟沾爪扳鸽辐姚谈酣棱檬吸位常赦添犁灿屋念遁惶捞娟粤颤亮蒜伏骡筑残衬莫装泌曝硼督萍跃椿涉晶裁倦讽野脐兢止湘宜鲤旭鹏蜡限雨伊吧臂砚犁团号找竭琶辣揭撼烟兢背浑裕币赴园鞭辞钱拄鞋敌踞巴娥厦寄逃次悯庙撩赂滇礼柔奈各查恋罢久吭艳罩缉师俐疏搏凭步供茵鹅驴补峪篓遵牢务乓笆扯咕叹抒魔导恕卯除鼻诽咆袭抬瞥吴采矽瓢孺潜僚蔗钙鬃握泌黑宿抛荣到忌腹拐区考孝悲嫂跃锄敛杆动忽嗓叠杯残蔓瞪鳖烦蟹且吧驶牟椰搁畅秽涣俄遵抄生遁在埃渗擎源狂灭生物医用材料导论一、生
4、物医用材料定义广义的生物材料:一是指用于生物体内的材料,达到治疗康复的目的,例如隐形眼镜、人工髋关节;二是指来源于生物体,可能用于或不再用于生物体内(这种不是本课程研究对象),例如动物皮革用于服装。在本课程中 生物医用材料 或 生物材料 的含义:生物医用材料又叫做生物材料,分别来自于Biomedical Materials 和Biomaterials的译名。目前国际上两本本学科最主要的学术期刊是英国的Biomaterials和美国的Journal of Biomedical Materials Research,两个期刊所涉及的内容是相同的,由此可见Biomedical Materials 和
5、Biomaterials两词是指相同的材料。我们给生物医用材料明确的定义:对生物系统的疾病进行诊断、治疗、外科修复、理疗康复、替换生物体组织或器官(人工器官),增进或恢复其功能,而对人体组织不会产生不良影响的材料。生物医用材料本身并不必须是药物,而是通过与生物机体直接结合和相互作用来进行治疗。另一种说法是:生物医用材料是一种植入躯体活系统内或与活系统相接触而设计的人工材料。举例说明:(FDA分类:美国食品与药物管路局对医用材料的分类)名称 是否生物材料 相接触的组织 FDA分类眼镜架 no 隐形眼镜 yes 与角膜接触 III假肢 no 人工髋关节 yes 与骨组织接触并要求牢固结合 III假
6、牙 yes 与口腔粘膜接触 II牙根植入体 yes 与牙床骨接触并希望牢固结合 III人工心肺系统 yes 与血液接触 III生物医用材料学科的研究内容1.各种器官的作用;2.生物医用材料的性能;3.组织器官与材料之间的相互作用:在体内,生物医用材料如何影响活组织(称之为宿主反应);活组织又如何影响生物材料的性能变化(称之为材料反应)。重点研究化学(包括生物化学)和力学两方面。(例如植入髋关节,磨损碎屑,炎症反应,以及金属离子的溶出)二、生物医用材料的分类:由于生物材料应用广泛,品种很多,所以会有不同角度的分类。按材料的传统分类法分为:(1)合成高分子材料(如聚氨酯、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、乳
7、酸乙醇酸共聚物) (2)天然高分子材料(如胶原、丝蛋白、纤维素、壳聚糖) (3)金属与合金材料(如钛及钛合金) (4)无机材料(如生物活性陶瓷、羟基磷灰石) (5)复合材料(如碳纤维聚合物、玻璃纤维聚合物)按材料的医用功能分为: (1)血液相容性材料 用于人工血管、人工心脏、血浆分离膜、血液灌流用的吸附剂、细胞培养基材。因为与血液接触,所以不可以引起血栓、不可以与血液发生相互作用。主要包括聚氨酯聚二甲基硅氧烷、聚苯乙烯聚甲基丙烯酸羟乙酯、含聚氧乙烯醚的聚合物、肝素化材料、尿酶固定化材料、骨胶原材料等。 (2)软组织相容性材料如果用作与组织非结合性的材料,必须对周围组织无刺激、无毒副作用,如软性
8、隐形眼镜片;如果用作与组织结合性的材料,要求材料与周围组织有一定粘结性、不产生毒副反应,主要用于人工皮肤、人工气管、人工食道、人工输尿管、软组织修补材料。这样的材料有聚硅氧烷、聚酯、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、改性甲壳素。 (3)硬组织相容性材料硬组织生物材料主要用于生物机体的关节、牙齿及其他骨组织。包括生物陶瓷、生物玻璃、钛及合金、碳纤维、聚乙烯等。 (4)生物降解材料 生物降解材料在生物机体中,在体液环境中,不断降解,或者被机体吸收,或者排出体外,植入的材料被新生组织取代。可以用于可吸收缝合线、药物载体、愈合材料、粘合剂、组织缺损用修复材料。包括多肽、聚氨基酸、聚酯、聚乳酸、甲壳素、骨胶
9、原明胶等高分子材料,以及-磷酸三钙可降解生物陶瓷。 (5)高分子药物高分子药物是一类本身具有药理活性的高分子化合物,可以从生物机体组织中提取,也司以通过人工合成、基因重组等技术,获得天然生物高分子的类似物,如多肽、多糖类免疫增强刑、胰岛素、人工合成疫苗等,用于治疗糖尿病、心血管病、癌症以及炎症等疾病。还可以按照有无生物活性分为生物惰性材料(bioinert)、生物活性材料(bioactive)。还可以按照可否生物降解(biodegradable)来划分。还可以分为人工合成材料和天然材料。还可以分为单一材料、复合材料、活体细胞、天然组织与无生命材料结合的杂化材料。三、生物医用材料的研究现状 目前
10、,世界各国对生物材料的研究大多处于经验和半经验的阶段,材料与活组织之间的相互作用机理还有许多不清楚的地方,一般以现有材料为对象,凡性质基本能满足使用要求者,则进行适当纯化,包括配方上减少有害助刑、工艺上减少单体残留量和低聚物,然后加以利用;性能不满足要求者,进行适当改性后再加以利用;还有的则把两种材料的性质结合起来以实现一定的功能。至今,真正建立在分子设计基础上,依据生物相容性,按照材料结构与性能的关系,来设计新型生物材料的研究尚不多见。因此,目前应用的生物材料,尤其是用于人工器官的材料,只是处于“勉强可用”或“仅可使用”的状态,还未满足应用的要求。近年来,对于材料结构与生物相容性之间的关系的
11、研究已经受到重视。目前已经进入了为“生物材料分子设计学”积累数据和资料的阶段,个别性能的分子设计已被应用并取得了较好结果。四、当前研究比较活跃的生物材料主要有:(例举) (1)高抗凝血材料:这是生物材料最活跃的前沿领域,主要用于人工心脏、人工血管和人工心脏瓣膜等人工器官。目前虽已开发了抗凝血性较好的材料,但仍然不能满足临床要求。 (2)生物活性陶瓷及玻璃:主要用于人工骨、人工关节、人工种植牙等。现已开发出具有较好组织相容性的羟基磷灰石陶瓷、活性氧化铝陶瓷、磷酸三钙多孔陶瓷、SiO2CaOMgOP2O5微晶玻璃等材料,但对这类材料的生物活性表征及生物活性的可信赖机理、应力传递时弹性模量的不匹配效
12、应、生物活性界面键合的长期稳定性等问题还需进一步解决。 (3)钛及钛合金、钛镍记忆合金:主要用于骨科修补及矫形外科。 (4)生物活性缓释材料及靶向药物载体材料:主要用于局部长时间释放药物、植入型长效治疗药物系统。现已开发出医用的乙烯醋酸乙烯共聚物、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡(bi)咯烷酮、聚乙烯醇、琼脂糖、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、胶原、聚葡糖肽等多种缓释材料。 (5)生物粘合剂:主要用于替代外科手术的缝合及活组织的接合。现已开发出了氰基丙烯酸酯、明胶间苯二酚复合物、血纤维蛋白阮、氧化再生纤维、琥珀酰化直链淀粉,并已广泛应用于手术切口的吻合、肠腔吻合、骨科及齿科硬组织的接合、血
13、管栓塞、输卵管粘堵、止血等。 (6)可生物降解与可吸收性生物材料:主要用作手术缝线、骨组织的修补、人工血管及人工韧带的临时支撑物、药物缓释包膜、防组织粘连涂层等,已开发出的可降解、可吸收和可溶性生物材料有-磷酸钙、医用聚己内酯、聚己醇酸乙二醇酯、聚乙二酸亚烷酯、聚(环氧乙烷PFT)、聚乳酸、聚酸酐、聚原酸酯交联白蛋白、交联胶原明胶等。 (7)智能与杂化材料。(8)血液净化材料。此外,近年来,各国对生物材料表面修饰十分重视,目的是改善与机体直接接触的材料表面的生物相容性及力学相容性,采用的方法有粒子加速器、等离子束、溅射涂覆等先进技术,力求使材料表面形成逐步过渡的、与活体要求相适应的性能,如高生
14、理惰性、高生物相容性、应力响应匹配性等,还提出了梯度生物材料的概念(材料内部没有明显的界面,组成、形态、微结构梯度渐变,性质和功能也梯度变化)。五、生物医用材料的研究方向 (1)生物相容性的分子设计学研究,重点研究材料的一次结构及表面高次结构与活体的组织相容性、血液相容性及体内耐老化性的关系,深入探讨生物材料分子设计的理论与方法,并用于指导新材料的开发。 (2)血液相容性材料研究,特别是对仿肝素结构材料和表面生物化处理材料的研究。 (3)生物膜材料的研究,重点是人工肺膜用气体透析材料,血液净化用透析膜、超滤膜尤其是可分离分子物质的透析膜材料。 (4)缓释材料研究,重点是研究植入型可吸收性缓释材
15、料及生物粘附型缓释材料。 (5)天然生物材料中再生胶原及弹性纤维蛋白的稳定化和增强处理方法、甲壳素和透明质酸代替物的应用研究。(6)生物陶瓷和生物玻璃材料研究,重点是提高生物陶瓷表面生物相容性和力学相容性及表面修饰与处理方法的研究,生物陶瓷表面与机体组织、体液相互作用的机理研究,以及具合各种功能的生物陶瓷、生物玻璃的应用研究。 (7)医用钛及钛合金、镍钛合金材料表面与体液相互作用机理和生化反应及金属表面生物惰性化处理方法的研究。 (8)生物材料表面修饰学的研究,发展各种生物梯度材料,通过对材料表面的合理修饰,使其表面形成一个能与生物活体相适应的过渡层。从而提高材料的生物相容性,这种过波层应具有
16、生物相容性和力学相容性。 (9)生物材料的生物相容性表征及评价方法的研究,制定不同应用场合的生物相容性要求,研究准确可靠、简便快速的评价方法,并使评价标准统一和规范化。 (10)生理活性材料、仿生材料、智能材料、生物合成杂化材料的研究,包括应用仿生没计,仿制具有某些器官或组织的物性和生物活性的生物材料,用共价键合或物理交联方法将某些生物功能物牢固地固定在合成聚合物表面或内部,制造杂化生物材料系统,用于人工器官、药物释放、亲合分离系统和生物传感器,研究能保持细胞活力的细胞载体材料和接载方法。 (11) 生物降解吸收的调控机制研究。研究生物降解吸收材料的分子结构、生物环境对生物降解吸收材料降解的影
17、响、降解吸收速度的调控、降解吸收及代谢机制、降解产物对机体的影响。目标是为组织工程化人工器官生物材料及药物控释材料提供理论基础,实现材料参与生命过程、构建生命组织的目的。 (12) 生物结构和生物功能的设计和构建原理研究。着重研究具有诱导组织再生的骨、软骨及肌腱等基底材料和框架结构的设计及其仿生装配; (13) 继续筛选现有或新出现的材料,注意材料结构与性能关系的研究,积累数据资料,逐步发展生物材料的分子设计,在改性和分子设计基础上合成新的生物材料。专题一、生物医用材料的生物相容性及其生物学评价 生物医用材料必须具备优良的生物相容性才能被人体所接受,并保证临床使用的安全性。生物医用材料的生物相
18、容性问题在70年代初就受到各国政府和学术界的重视。1992年国际标准化组织(iso)发布医用装置生物学评价系列国际标准(iso 10993-1992),已被各国政府采纳。1997年国家医疗器械生物学评价标准GBT16886等同采用(copy的意思)了IS010993-1992标准,从而保证了我国生物医用材料和医疗器械研究、生产的质量和临床使用的安全,促进了生物医用材料研究的发展和水平的提高。第一节、生物相容性概念和原理生物相容性,是生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应的一种概念。生物医用材料必须对人体无毒、无致敏、无刺激、无遗传毒性、无致癌性,对人体组织、血液、免疫
19、等系统不产生不良反应。因此,材料的生物相容性优劣是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。生物医用材料与组织、细胞、血液接触时,会产生各种反应,(包括宿主反应(即机体生物学反应)和材料反应)。见下图。材料与机体之间存在反应,会使各自的功能和性质受到影响,不仅使生物材料变形变性,还会对机体将造成各种危害。下图列出相互影响产生的后果。多数医用材料很难保持植入时的形状、物理化学性能。引起生物医用材料变化的因素有: (1)生理活动中骨路、关节、肌肉的力学性动态运动; (2)细胞生物电、磁场和电解、氧化作用: (3)新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应; (4)细胞粘附吞噬作用: (5)体液中各种酶、细
20、胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用。生物医用材料及装置植入人体后,引起三种生物学反应:组织反应、血液反应和免疫反应。引起生物体反应的因素有: (1)材料中残留有毒性的低分子物质; (2)材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体;(3)材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解(4)材料和制品的形状、大小、表面光滑程度(5)材料的酸碱度。生物相容性的分类生物医用材料的生物相容性分为两类:若材料用于心血管系统与血液直接接触,主要考察与血液的相互作用,称为血液相容性;若与心血管系统外的组织和器官接触,主要考察与组织的相互作用,称为组织相容性或一般生物相容性。所有医用材料和
21、装置都将首先遇到组织相容性问题(即便是人工心血管系统),所以叫做一般生物相容性。组织相容性涉及的各种反应在医学上都是比较经典的,反应机理和试验方法比较成熟;而血液相容性涉及的各种反应比较复杂,很多反应的机理尚不明确。在血液相容性试验方法方面,除溶血试验外,多数尚不成熟,特别是涉及凝血机理中的细胞因子和补体系统方面的分子水平的试验方法还有待研究建立。下图列出生物医用材料生物相容性分类:第二节 组织相容性组织相容性要求医用材料植入体内后与组织、细胞接触无任何不良反应。在组织相容性中,人们最关心的两个问题是材料与炎症和材料与肿瘤。人工合成材料植入软组织后,组织细胞会有什么反应?形象地说,组织细胞的反
22、应是:要么吃掉,要么包住:(1)若植入物可被除去,则除去它:由粒细胞分泌出酶溶解它、由巨噬细胞进行吞噬,进而在细胞内溶解它。这类植入物通常具有与活体组织相似的蛋白质结构,如可吸收的缝合线(羊肠线);(2)若植入物不可被除去,则将由成纤维细胞分泌胶原纤维,在材料周围形成结缔组织包裹层,对植入物进行包裹,使植入物与活体组织隔离开。这类材料包括:体积大的金属、陶瓷和聚合物。于是就可能有下述三种情况:毒性反应:如果植入物的毒性大,使周围的细胞组织无法正常代谢,导致细胞死亡,产生“非细菌性脓肿”。其结果是,脓肿组织酸度高,腐蚀性大,将加速对金属表面的腐蚀,而更多的腐蚀产物又加速组织的坏死。其组织学特征是
23、周围细胞固缩,细胞核增大,染色深。Co, Ni, Cu, V等单质金属属这一类。包绕反应:如果植入物体积大,毒性适中,周围组织中的成纤维细胞大量沉积胶原纤维,从而形成一层致密的纤维包绕层,使植入物与组织隔开。其结果是,一方面金属不再与组织液过多接触,降低了腐蚀速度,另一方面周围组织降低了与金属表面的接触,从而使副作用降低到最低的限度。其组织学特征是包绕层致密,无血管形成。Al, Fe, Mo, Ag, Au, Co基合金,不锈钢等材料属这类材料。活性反应:如果材料体积大但毒性很小,周围组织受影响小,形成的包绕层疏松且薄,包绕层中有血管产生,有时候还可以观察到上皮细胞组织直接与植入物接触。其组织
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