第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs.doc
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1、授课章节 第二章中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs第一节镇静催眠药 sedative-hypnotics授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握: 1苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥的结构、化学名、理化性质及应用; 2苯二氮卓类镇静催眠药的命名、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑的结构、化学名、性质、应用。 要求熟悉: 镇静催眠药的构效关系、作用机理; 2.硝西泮、氟西泮、三唑仑的结构、化学名、应用; 要求了解:镇静催眠药的发展现状,新型镇静催眠药 重点难点 重点:抗精神病药的分类、
2、代表药;抗抑郁药的分类、代表药;巴比妥类、苯并二氮杂卓类药物的性质和构效关系;镇痛药的构效关系、结构改造;重点药物的结构、命名、合成方法、化学性质。 难点:苯并二氮杂卓类药物的命名、合成方法 知识点:镇静催眠药的发展、抗精神病药的发展、镇痛药的发展 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT教学提纲 中枢神经系统简介,本章内容提要(2min) 第一节 镇静催眠药 概念:(2min) 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 镇静催眠药的分类:(2min) 一、巴比妥类 1基本结构通式(2min)结构特点:5位被乙基和苯基双取代的环丙二酰脲(巴比
3、妥酸)衍生物。 2发现(2min)3结构与命名(10min)添加氢(Added Hydrogen):在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(不是结构位置上的那一个)。由定位号和H,加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面。 4巴比妥类药物的合成通法(5min)(1)丙二酸二乙酯的合成方法 (2)苯巴比妥的合成路线 5理化性质(15min)(1)酸性 (2)水解性:酰脲结构易水解;水解速度与温度;水解速度与pH(3)注射剂使用注意 (4)鉴别反应: a.吡啶-硫酸铜试液作用 b.硝酸汞试液作用 c.硝酸银试液作用 6作用(1min)作用于网状兴奋系统的突触传递过程,通过抑制上行激活系统的功能
4、使大脑皮层细胞兴奋性下降。 7临床应用(1min)8药物代谢(1min)9巴比妥药物的构效关系:(10min)(1)药物作用与解离常数的关系 (2)药物作用与脂水分配系数的关系 (3)药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系 二、苯二氮卓类 1结构特点:苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核(2min)2发现及特点:具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用,安全范围大,目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。(2min)3代表药:地西泮Diazepam1)结构与命名(5min)定位氢(Indicated hydrogen):置于环系之前,表示环上饱和元素的位置,还可指示主要功能基。 定位氢与添加氢的比较
5、在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(不是结构位置上的那一个)。由定位号和H,加上圆括号,紧接在结构特征定位号的后面。置于环系之前,由定位号和H表示其饱和元素位置,还可指示主要功能基。 2)合成(3min)3)理化性质:(5min)(1)水解性 (2)鉴别反应 4)药物作用:前体药物,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用,主要用于治疗神经官能症。(2min)5)作用靶点:中枢的苯二氮卓受体(5min)分布状况与中枢抑制性递质-氨基丁酸的受体的分布基本一致。苯二氮卓通过促进GABA与GABA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加,更多的Cl-内流。 6)药物代谢:在肝脏进行,去甲
6、基(NHCH3)和C-3的羟基化,形成的羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出。 7)构效关系(3min)4.代表药:奥沙西泮(Oxazepam)(5min)1)Oxazepam的由来 2)Oxazepam的作用 3)Oxazepam的性质 4)代谢物研究发现的镇静催眠药 5.代表药:三唑仑(5min)1)1,2位有强的吸电子基团(三唑环等)存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行。 2)理化性质:本品遇酸,室温下在5,6位可发生可逆性水解开环。 3)三唑仑的体内代谢 4)Triazolam的作用 5Triazolam结构类似的药物:艾司唑仑、阿普唑仑 三、新型镇静催眠药(10min)1唑吡坦(Zol
7、pidem)的介绍:第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药。目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药。临床上用酒石酸盐。 2结构和命名 3作用靶点:可选择性与苯二氮卓w1受体亚型结合,而与w2、w 3受体亚型亲和力很差 4、体内代谢:口服给药后迅速吸收, first-passeffect代谢,氧化。 5作用:具有较强的镇静、催眠作用,而对呼吸系统无抑制作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱。在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性。 6唑吡坦的结构改造(me-too) 7差异发生的原因: (1)结构上基团改变,导致理化性质发生较大变化,理化性质规定了药物进入靶器官的速度、分布量。导致药物到达受体部位的浓度低
8、,因而在不同时期内产生不同影响。 (2)代谢方式也不同。 小结:(3min)思考题 1写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名 2地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化?对其生物利用度有何影响? 3奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别,如何进行鉴别? 4艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别,对活性有何影响? 5苯二氮卓类的基本结构中1,3,7位引入取代基,对活性有何影响? 6写出巴比妥类药物的基本结构,为什么巴比妥酸无活性? 7为什么苯巴比妥显弱酸性,可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂? 8苯妥英钠属哪种结构类型?写出卡马西平的结构及用途? 讲授内容 镇静催眠药 一、镇静催眠药分类: 按化学结构可
9、分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。 二、苯二氮卓类(Benzodiazepines) 苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物,具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 (一) 基本结构及其化学命名法*: 苯二氮卓类具有以下基本结构 化学名:1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 额外氢的标明法:杂环母核均含有最大数目的非累积双键,当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时,即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢,用斜体大写的H标明额外氢,H前面的阿拉伯数字是
10、额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如: (二) 苯二氮卓类药物的发展概况: 氯氮卓(Chlordiazepoxide,利眠宁,Librium,)1960年首先于用于临床。地西泮(Diazepam,安定,Valium),作用强于氯氮卓,对其构效关系研究,合成了许多同型物和类似物,例如硝西泮(Nitrazepam,硝基安定)、氯硝西泮(Clonazepam,氯硝安定)、氟西泮(Flurazepam,氟安定)、氟地西泮(Fludiazepam)、氟托西泮(Flutoprazepam)等。 地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强,且毒副作用较小,已开发成药物用于临床的有奥沙西泮(Oxaze
11、pam,去甲羟安定)、替马西泮(Temazepam,羟安定)、劳拉西泮(Lorazepam,去甲氯羟安定)。 在苯二氮卓环1,2位上并合三唑环,增加了对代谢的稳定性,并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦(Estazolam,)、阿普唑伦(Alprazolam,)、三唑伦(Triazolam)等。 此外,在1,2位并合咪唑环,如咪达唑伦(Midazolam)在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑(Haloxazolam)等,均使作用增强。将苯二氮卓的苯核用噻吩环置换,仍保留苯二氮卓类的作用,如依替唑仑(Etizolam)和溴替唑仑(Brotizolam)。 苯二氮卓类药物的构效关系 1均含有1,3
12、-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核,结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 21位N上引入甲基可增强活性,3位的一个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低。7位引入吸电子基团(NO2 Br CF3 Cl)能增强生理活性,5位苯环的2位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代,仍有较好的生理活性。 3在1,2 位或4,5位并入杂环,例如:在1,2 位并入三唑环或咪唑环,在4,5位并入四氢噁唑环,由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性,生物活性增强。 (四) 地西泮(Diazepam) 化学名:7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5
13、-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 性质: 1 遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。 水解时在1,2位、 4,5位间开环,两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解,当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团(氯原子、硝基、三唑环等)存在时,例如:地西泮、硝西泮、艾司唑仑等,口服后药物在胃酸作用下,水解反应几乎都在4,5位上进行,当开环化合物进入肠道,因pH升高,又闭环成原药,因此对生物利用度无影响。 2 地西泮溶于硫酸后,在紫外光灯(365mm)下显黄绿色荧光。 地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。 奥沙西泮(Oxazepam)化学名
14、:7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 性质:奥沙西泮在酸中加热被水解,生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺,显重氮化-偶合反应,生成橙红色偶氮化合物沉淀。(可与地西泮相区别)。 奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物,副作用小,用作抗焦虑药。 (六) 艾司唑仑(Estazolam)化学名:6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑并4,3-a1,4苯并二氮杂卓 性质:艾司唑仑加盐酸煮沸,放冷后显重氮化-偶合反应(芳香第一胺鉴别反应)。 艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。 三、巴比妥类(Barbiturates) 巴比妥类药物为丙二酰脲(巴比妥酸,Barbituric
15、 Acid)的衍生物。巴比妥酸无活性,当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型:长时间(4-12h)如苯巴比妥(Phenobarbital);中时间(2-8h)如异戊巴比妥(Amobarbital) 、环己烯巴比妥(Cyclobarbital);短时间(1-4h)如司可巴比妥(Secobarbital)、戊巴比妥(Pentobarbital)和超短时间(1h左右)如海索比妥(Hexobarbital )、硫喷妥(Thiopental) (一) 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物,其作用强弱、快慢、作用时间长短,与药物的酸性解离常数(
16、pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。巴比妥酸为强酸(pKa 4.12),在生理pH条件下,几乎全部解离,不易透过血脑屏障到达中枢,因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 78的弱酸,在生理pH条件下,未解离的分子约占50%或更多,易透过血脑屏障到达中枢,因此有活性。 巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代,使分子的亲脂性增加,碳原子总数为4时出现镇静催眠作用,78作用最强。5位取代基为直链烷烃或芳烃时,体内不易被氧化代谢,作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时,体内易被氧化代谢,作用时间短。硫巴比妥类,例如硫喷妥钠,脂溶性大,生效快,作用时间短,为超短时类。 (二) 巴比妥
17、类药物的合成方法: 巴比妥类药物的合成一般用丙二酸二乙酯与相应的卤烃在醇钠的催化下引入2位取代基,再与脲在醇钠催化下缩合而得。 (三)苯巴比妥(Phenobarbital)化学名:5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 合成路线:因芳卤烃不活泼,苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯为原料,在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后,加热脱羰,制得2-苯基丙二酸二乙酯,再进行乙基化,最后与脲缩合而得。 性质:1具弱酸性。 巴比妥类药物为环酰脲类,可发生内酰胺-内酰亚胺互变异构,形成烯醇式显弱酸性。苯巴比妥能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐,但不溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定,易因吸收空气中的
18、二氧化碳而析出苯巴比妥沉淀。 2稳定性: 苯巴比妥分子中有酰胺结构,其钠盐水溶液在室温放置时不稳定,易被水解生成苯基丁酰脲失去活性,受热可进一步水解。水解反应速度及产物与pH及温度有关。注射用苯巴比妥钠为粉针剂。 3 显丙二酰脲类的鉴别反应 (1)苯巴比妥与吡啶-硫酸铜试液反应,显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。此因分子结构中含有-CONHCONHCO-结构,与酮盐反应产生类似双缩脲的反应。 (2)苯巴比妥溶于碳酸钠试液,与硝酸银试液反应,先生成瞬即溶解的一银盐,继续与硝酸银试液反应,生成不溶于水的二银盐白色沉淀。此反应也可用于含量测定。 4苯巴比妥分子中含有苯环,溶于甲醛后与硫酸反应,界面显玫
19、瑰红色 用途:苯巴比妥为镇静催眠药、抗惊厥药。用于失眠、惊厥和癫痫大发作。 授课章节 第二章中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs第二节抗癫痫药antiepileptics授课对象 药学本科 授课时数 1学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握: 抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的结构、化学名、性质及应用; 要求熟悉:苯妥英钠的制备 要求了解:抗癫痫药的发展现状,新的作用机制 重点难点 重点:抗癫痫药的结构类型,苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的结构、化学名、性质及应用 难点:卡马西平的化学命名 知识点:
20、癫痫病的特点,为什么癫痫病难治? 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT教学提纲 第二节 抗癫痫药 癫痫病理(2min) 癫痫的分类:大发作、小发作、精神运动性、发作局限性发作、癫痫持续状态 抗癫痫药的作用(3min) 抗癫痫药物分类:环内酰脲类、苯骈二氮卓类、其它类。 一、环内酰脲结构类(15min) 一苯妥英钠 1、结构和命名 2、合成 3、理化性质 (1)吸湿性和酸性 (2)水解 (3)鉴别反应:a.硝酸银试液;b.吡啶硫酸铜溶液 4、体内代谢:主要被肝微粒体酶代谢,具有“饱和代谢动力学”的特点,主要代谢产物。 5、作用:治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效。
21、 二、二苯并氮杂卓类 卡马西平(10min) 1、结构和命名 2、结构特点:2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构 3、合成 4、理化性质 (1)稳定性 (2)鉴别反应 :硝酸处理 5、代谢途径:在肝脏广泛代谢,代谢物主要自尿排出,10,11位环氧化物也具有抗癫痫活性。 6、作用:口服本品可从胃肠道吸收,故吸收较慢且不规则;治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作, 7、相关药物:Oxcarbozepine三、脂肪酸类(10min) 丙戊酸钠 Sodium Valproate1、作用:本品能抑制GABA的代谢,提高脑内GABA的浓度,抑制痫性冲动的扩散,从而发挥抗癫痫作用,广谱
22、抗癫痫药,口服易吸收,前药。 2、酰胺衍生物-丙戊酰胺(Valpromide):广谱、作用强,见效快而毒性低的抗癫痫药。 四、其他类(10min) 普罗加比 Progabide1、Progabide的结构特点 2、载体联结前药 前药的作用:二苯亚甲基使药物更易进入脑内,在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用。 3、作用:本品作用于GABA受体发挥作用,对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。口服吸收迅速,生物转化过程。 小结:(2min) 思考题 举例说明前体药物的主要应用有哪些? 讲授内容 一、抗癫痫药分类: 按化学结构分类,用于临床的抗癫痫药有:巴比妥类及其同型
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