慢性乙肝抗病毒治疗的适应症及药物.doc
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1、慢性乙肝抗病毒治疗的适应症及药物慢性乙肝抗病毒治疗的适应症及药物2010年12月05日05:08 P.M.原则上讲,慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐受期的患者在目前的抗病毒药物治疗情况下,常常难以取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除期的患者也是免疫功能激活和相对静止相互交替,在免疫功能相对静止阶段抗病毒治疗的疗效也有限。一般来说,患者血清ALT水平是免疫功能是否激活的标志,也是抗病毒治疗的指征之一。关于抗病毒治疗的适应症已经达成共识。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的适应症包括:HBV
2、 DNA105拷贝/ml(HBeAg阴性者为104拷贝/ml);ALT2ULN;如用于干扰素治疗,ALT应10ULN,血总胆红素水平2ULN;如ALT2ULN,但肝组织学显示Knodell HAI4,或G2炎症坏死。具有并有或的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗。在掌握这些适应症的同时应当注意的是,首先应排除由药物,酒精合其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用将酶药物后ALT暂时性正常;乙型肝炎肝硬化患者AST水平可高于ALT,可参考AST水平。一般来说,这类患者只要病毒活跃复制,即使ALT正常也应抗病毒治
3、疗。其次,应当注意动态检测,病毒水平上升和ALT水平上升常常不在同一时间点,后者常迟于前者。临床经常观察到这样的情况,有的患者,特别是肝硬化患者发现ALT升高时,HBV DNA已在检测水平以下。其实这并不意味无病毒复制,而正是因为有病毒复制,并且激活了免疫系统、刚刚经历了一次免疫清除,使HBV DNA下降和ALT上升。动态检测有助于揭示这种规律。肝脏基础病变较重的患者常常因为这样的肝炎发作导致失代偿发生,抗病毒治疗可以预防或阻止免疫清除导致的肝炎发作。慢性乙型肝炎的发病基本因素是二条,第一是有活跃的病毒复制,第二是激活的免疫系统对病毒的清除,从而导致肝脏炎症坏死和纤维增生。尽管自发性免疫清除可
4、以使部分患者病情长期稳定,病毒水平在检测范围以下,但多数患者由于长期免疫耐受使免疫清除功能并不足以彻底清除病毒,导致免疫清除和肝炎发作以及暂时病情稳定反复交替进行,使病变持续进展。因此,目前的抗病毒治疗药物主要作用于二个方面,第一是提高机体的免疫清除能力,第二是直接抑制病毒复制。前者以干扰素为代表,包括聚乙二醇干扰素,以及正在进一步研究中的胸腺肽1、白细胞介素12等。干扰素类药物的主要作用是增强免疫功能,同时也有直接抑制病毒的作用。后者以拉米夫定为代表,包括阿德福韦酯、恩替卡韦,以及正在临床试验中的特比夫定(Telbivudine,LdT)、特诺福韦(Tenofovir)、恩曲西他平(Emtr
5、icitabine)、克拉夫定(Clevudine)等。目前已经批准临床应用德药物是干扰素、聚乙二醇干扰素、拉米夫丁、阿德福韦酯和恩替卡韦。一干扰素治疗慢性乙型肝炎干扰素是第一个批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物。在国内外均有大量随机双盲对照的多中心临床研究的报道,临床应用中也积累了丰富的经验。相对而言,此类药物的最大优点在于能增强患者对病毒的免疫清除能力,使之获得持续应答,并且能在停药后维持免疫应答,减少复发率。一般来说,干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高于HBeAg阴性患者。上世纪九十年代初的一项经典的荟萃分析总结了包括837例慢性乙型肝炎在内的15项随机双盲临床试验结果
6、。HBeAg阳性患者经干扰素500万单位,1/日或1000万单位,1/隔日,治疗46个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率(杂交法)分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HbsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关。干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的4项随机对照临床试验结果表明,包括86例患者的治疗组和84例对照组治疗结束时应答率分别为38%90%和0%37%,但停药后12月的持久应答率仅为10%47%(平均24%)和0%。新近研发的聚乙二醇化干扰素(PegIFN)由于延长了干扰素在体内的代谢时间,减少了药物
7、峰谷浓度差,稳定药物的有效浓度,因而提高了疗效。亚太地区一项期临床研究显示,每周1次PegIFN-2a(40KD)治疗HBeAg阳性慢性乙型24周,普通干扰素作为治疗对照组。结果在随访24周时的HBeAg血清学转换率治疗组高于对照组(32%:25%,P 0.05)。国际多中心随机对照临床试验结果显示,用PegIFN-2a(40KD)180g,1/周,治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(87%为亚洲人)48周并停药随访24周,HBeAg血清学转换率为32%;治疗HBeAg阴性患者(60%为亚洲人)48周后随访24周,HBV DNA 2104拷贝/ml的患者为43%,随访48周时为42%。单用PegI
8、FN-2b(12KD)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周后,停药后随访26周,两组HBeAg血清学转换率均为29%。干扰素疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效:(1)治疗前高ALT水平。研究结果表明,ALT2ULN的患者经治疗后持续应答率更高;(2)治疗前低HBV DNA水平。有研究结果表明,治疗HBV DNA的患者持续应答率明显高于HBV DNA 2108拷贝/ml的患者;(3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝脏纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效
9、的主要因素。新近的研究发现,干扰素治疗的早期病毒学应答或血清学应答对是否获得持续应答有重要的预测作用。这种早期病毒学应答或血清学应答对持续应答的阴性预测率更高。一项研究结果表明,PegIFN-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎12周时,HBeAg阴性或10PEIU/ml的患者72周时HBeAg血清转换率达54%(59/111),不能达到者仅14%-28%。治疗24周时HBV DNA水平105拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率达到53%(62/118)105拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率仅14%-17%。另一项研究显示,PegIFN-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的血
10、清HBV DNA应答模式包括5种,即早期下降、延迟下降、晚期下降、停药后下降和不下降,其中早期下降和延迟下降的患者的持续HBeAg阴转率分别为52%和63%,其他应答模式的患者则在31%以下。获得持续应答的患者复发率低。对于普通IFN治疗后复发的患者,再用普通IFN治疗仍可获得疗效,亦可改用其他普通IFN亚型、PegIFN或核苷(酸)类似物治疗。干扰素治疗方法对于HBeAg阳性患者,推荐使用普通IFN,5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,一般疗程为6个月。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。或使用PegIFN-2a,180g,每周一次,皮
11、下注射,疗程1年。对于HBeAg阴性患者,推荐使用普通IFN,5MU,每周3次或隔日一次,皮下或肌肉内注射,疗程至少1年。或使用PegIFN-2a,180g,每周一次,皮下注射,疗程至少1年。PegIFN-2b治疗慢性乙型肝炎的临床试验在我国已经完成,正在审批中。应当注意的是,使用干扰素的剂量应根据具体患者的耐受性等因素决定。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月仍无应答,可改用其他抗病毒药物治疗。2.3干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查:(1)生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3)病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HB
12、e和HBV DNA的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测及排除妊娠。治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每12周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2)生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰
13、素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;(5)应定期评估精神状态,尤其对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。2.4干扰素的不良反应及其处理干扰素的主要不良反应包括:(1)流感样症候群。表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或消失。(2)一过性骨髓抑制。主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数1.0109/L,应降低IFN剂量;12周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对
14、计数0.75109/L,血小板30109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。(3)精神异常。可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应,但对症状严重者,应及时停用IFN。(4)干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病。包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑症、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合症等,严重
15、者应停药。(5)其他少见的不良反应。包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合症和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。2.5干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和治疗前血效板计数50109/L。干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51mol/L特别是以间接胆
16、红素为主者。3.核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎近年来核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展迅速。研究涉及的病人数量多,范围广,包括不同区域和人种,持续时间长,有的研究已经有长达5年的结果。研究的对象包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,代偿性和失代偿性肝硬化患者,接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,肝移植患者等。研究方法科学、客观。核苷(酸)类似物作用于病毒逆转录酶,直接抑制病毒复制,具有起效快、作用强、口服方便、不良反应少等特点。由于难以彻底清除病毒,需要长期用药,但在长期用药的过程中可能发生耐药突变,且耐药率逐年升高。总体来说,经核苷(酸)类似物治疗后患者的血清HBV DNA水平迅
17、速下降,部分患者可降至检测范围以下(PCR法),ALT水平下降或复常,HBeAg阳性的部分患者出现HBeAg阴转或血清转换,肝组织学炎症或纤维化指数改善。长期治疗和耐药突变监测是成功治疗的关键。3.1拉米夫定有4项经典的拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的随机双盲安慰剂对照临床试验,研究者来自包括亚洲和欧美的国家,研究对象包括包含东西方不同人种。HBeAg阳性患者每日口服拉米夫定100mg治疗后血清HBV DNA和ALT的中位数水平明显下降,部分患者伴随HBeAg阴转或HBeAg血清转换。一般于2-4周治疗后血清HBV DNA水平可降至杂交方法检测水平以下,经52周治疗后血清HBV DNA经敏感的PCR
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