羟基甾体缩醛反应的立体选择性研究.pdf
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1、2 0 0 5 年1 月 中文摘要 1 6 仅,1 7 a 一二羟基甾体缩醛布地奈德是一个不含卤素( 氟) 的糖皮质激素, 具有较高的局部系统作用比,被广泛应用于哮喘的吸入治疗。布地奈德在2 2 位 具有R S 两种异构体,二者药理活性差别很大。本文针对布地奈德2 2 位立体选 择性的问题,采用不同的反应原料与正丁醛缩合制得布地奈德,通过H P L C 及毛 细管电泳分离异构体,研究其选择性。主要包括以下内容: 2 1 一乙酰氧基一1 6 a 羟基氢化泼尼松与正丁醛经过缩合得到2 l - 乙酰氧基布地 奈德,然后在碱性条件下水解掉2 1 位酯基制得布地奈德。当反应物2 1 - 乙酰氧基 一1
2、6 t x 羟基氢化泼尼松与正丁醛摩尔比为1 :2 5 ,浓度为0 0 5 92 1 - 乙酰氧基- 1 6 一 羟基氢化泼尼松m L 溶剂时,反应收率8 5 ,两种异构体2 2 R :2 2 s 。4 0 :6 0 。 2 1 一乙酰氧基1 6 e t 羟基氢化泼尼松在碱性条件下水解掉2 1 位酯基得到1 6 t x 一 羟基氢化泼尼松,收率9 7 。 1 6 a - 羟基氢化泼尼松为原料,与正丁醛缩合得到布地奈德。以7 0 高氯酸作 催化剂,1 6 a 羟基氢化泼尼松与催化剂摩尔比为1 :4 ,室温下反应3 h ,收率9 6 , 两种异构体2 2 R :2 2 S 一8 5 :1 5 。
3、用微波催化1 6n 羟基氢化泼尼松与正丁醛的缩合反应,微波辐射6 0 s ,收 率9 1 ,两种异构体2 2 R :2 2 S 7 5 :2 5 。 改变缩合反应物为地奈德,与正丁醛经转缩醛反应得到布地奈德,收率9 5 , 两种异构体2 2 R :2 2 S 一7 0 :3 0 。 此外,本文对R S 异构体的检测也进行了研究,结果表明,H P L C 可以分离 布地奈德2 2 R 2 2 S 两异构体,但未能分离2 1 一乙酰氧基布地奈德。采用毛细管电 泳方法,可以分离2 1 一乙酰氧基布地奈德的两异构体。 关键词:布地奈德立体选择性缩醛甾体 B u d e s o n i d e ,1 6
4、 c t ,1 7 岱一a c e t a lo f p r e g n a n ed e r i v a t i v e , W S Sag l u c o c o r t i e o i dw i t h o u t h a l o g e n B u d e s o n i d eh a dah i i g hr a t i oo ft o p i c a l - t o s y s t e m i ca c t i v i t ya n dw a su s e df o r t h et r e a t m e n to fa s t h m aw i d e l y T h e r
5、ew e r et w od i a s t e r e o i s o m e r so fB u d e s o n i d ed u e t ot h eC 2 2c h i r a lc e n t e r , b u tt h ep h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t yo ft h et w od i a s t e r e o i s o m e r s w a sq u i t ed i f f e r e n t 弧es t e r c o s e l e c t i v i t yo f C 2 2o f B u d e s o
6、 n i d eW a si n v e s t i g a t e di nt h i s p a p e r B u d e s o n i d ew a ss y n t l l e s i z e df r o md i f f e r e n t m a t e r i a l sa n d 谯er a t i oo ft h e d i a s t e r e o i s o m e r sw e r ed e t e r m i n e db yH P L Ca n dC E T h em a i n w o r kW a Sd e s c r i b e da s f o l
7、l o w i n g : B u d e s o n i d ew a so b t a i n e df r o mt h eh y d r o l y s i so f21 一O A cb u d e s o n i d e ,w h i c hW a s o b t a i n e d b y t h ea c e t a l i z a t o no f2 1 - O A c - 1 6 c ( 一h y d m x y p r e d n i s o l o n e w i t h n - b u t y r a l d e h y d e W h e nt h em o l a
8、rr a t i ob e t w e e n2 1 一O A c 一1 6 a - h y d r o x y p r e d n i s o l o n e a n d n - b u t y r a l d e h y d e w a s l :2 5a n dt h e c o n c e n t r a t i o no f 2 1 O A c - 1 6 c t h y d r o x y p r e d n i s o l o n ew a s0 0 5 9 m L ( s o l v e n t ) a8 5 y i e l do fap r o d u c t c o n t
9、 a i n i n g2 2 Rt o2 2 S a s4 0 :6 0w a so b t a i n e d 1 6 c t - h y d r o x y p r e d n i s o l o n ew a so b t a i n e di na9 7 y i e l db y t h eh y d r o l y s i so f 2 1 O A c 一1 6 c t - h y d r o x y p r e d u i s o l o n ei nb a s e A c e t a l i z a t o no f1 6 c t - h y d r o x y p r e d
10、 n i s o l o n ew i t hn - b u t y r a t d e h y d eW a sc a t a l y z e db y p e r c h l o r i ca c i dw i t ht h em o l a rr a t i ob e t w e e n1 6 c t - h y d r o x y p r e d n i s o l o n ea n dp e r c h l o r i c a c i da s1 :4 A tr o o mt e m p e r a t u r ef o r3 h a9 6 y i e l do fap r o d
11、u c tc o n t a i n i n g2 2 Rt o 2 2 Sa s8 5 :15w a so b t a i n e d A c e t a l i z a t o no f1 6 a - h y d r o x y p r e d n i s o l o n ew i t hn - b u t y r a l d e h y d ew a sp r o m o t e db y m i c r o w a v ei r r a d i a t i o nf o r6 0 sa n db u d e s o n i d eW a so b t a i n e di na9 1
12、y i e l dw i 氇2 2 R t 0 2 2 Sa s 7 5 :2 5 B u d e s o n i d eW a so b t a i n e db yt h et r a n s k e t a l i z a t i o nr e a c t i o no fd e s o n i d ew i t ha 9 5 y i e l do f ap r o d u c tc o n t a i n i n g2 2 R t o2 2 Sa s7 0 :3 0 1 ks e p a r a t i o no f2 2 R 2 2 S - b u d e s o n i d ew
13、a ss t u d i e di n t h i sp a p e r C o m p a r e dt o t h e2 2 R 藏2 Sd i a s t e r e o i s o m e r so fb u d e s o n i d ew h i c hc a l lb es e p a r a t e db yH P L C ,t h e d i a s t e r e o i s o m e r so f 2 1 一O A cb u d e s o n i d es h o u l db ed e t e r m i n e db yC E K E Y W O R D S -
14、B u d e s o n i d e ,s t e r e o s e l e c t J v i t y , a c e t a l ,s t e r o i d 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果,除了文中特别加以标注和致谢之处外,论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果,也不包含为获得鑫至盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名:舷签字日期: 一 年肛月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘堂有关保留、使
15、用学位论文的规定。 特授权鑫生盘翌可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索,并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名:茹灏 签字日期:椰啦年- 之月日 名:伽纠 蝴切叩月J 儿 第一章 文献综述 1 1 手性药物的研究进展 第一章文献综述 手性药物通常指对映纯化合物与其对映体组成的外消旋体之间作为药物的 选择( 包括对映异构体和非对映异构体) ,手性药物的研究不仅涉及制备和分析对 映纯异构体的方法,而且包括研究时映体之间在药动、药效、毒理以及临床效
16、果 上的差异或者相互作用i ”。 构成生命的有机分子或生物大分子绝大多数均有一定的空间构型,如组成蛋 白质和酶的氨基酸为L 一构型,糖为D 一构型,D N A 的螺旋结构均为右旋。而在机 体的代谢和调控过程中所涉及的物质( 如酶和细胞表面的受体) 也都具有极强的 手性识别能力。因此,外消旋药物的两个对映体在体内往往以不同的途径被吸收, 从而表现出不同的生理活性和药理作用。例如“沙利度胺”( T h a l i d o m i d e ,俗名 反应停) ,曾是一种强有力的镇静剂和止吐剂,尤其适合于早期妊娠反应中使用, 不幸的是有些曾服用“沙利度胺”的孕妇产下了严重畸形的婴儿。后来发现“沙 利度胺
17、”又是一种极强的致畸剂,更进步的研究表明,其致畸作用是由s 异 构体引起,而R _ 异构体即使大剂量使用也不会引起动物致畸。 目前,常用的化学药物约为1 8 5 0 种,其中5 2 3 种是天然或半合成药物,除 6 种非手性药物和8 种外消旋体外,都是单一对映体;另外1 3 2 7 种为全合成药 物,其中7 9 9 种为非手性药物,5 2 8 种为手性药物( 约占4 0 ) ,但作为单一对 映体药物批准上市的较少,约为6 1 种,大多数( 4 6 7 种) 仍是以外消旋体形式 投放市场。近年来,药物学家普遍对手性化合物的光学异构体有了新的认识,许 多常用的消旋体药物经过重新试验,发现只有一个光
18、学异构体具有疗效,而无效 的光学异构体不仅增加机体的代谢负担,甚至产生不良副作用。 因此,药政部门对手性药物的研究、开发、专利申请和注册都做出了相应的 规定。美国食品与药物管理局( F D A ) 早在1 9 9 2 年就明确规定:对含有手性因 素的药物倾向于开发单一的对映体产品;对于外消旋的药物,则要求提供立体异 构体的详细生物活性和毒理学研究的数据。近年来,我国食品药品监督管理局 ( s F D A ) 也对手性药物的研究和开发做出了相应的规定。 可见,研究与开发手性药物单一对映体或设法提高高活性对映体的含量,深 第一章文献综述 入了解对映体的生物活性,同时建立其活性及毒副作用的评估体系等
19、,这些对手 性药物各对映体进行的进一步的探索和研究,都是非常必要且势在必行的 2 , 3 A 1 。 1 1 1 手性药物的立体选择性1 5 】 1 1 1 1 药效学中的立体选择性 由于生物体内手性环境的存在,药物各异构体分子的手性中心与受体等生物 大分子的结合部位和方式可能不同,于是便可能引起两对映体在药效动力学上的 差异。这种药效学中的立体选择性主要分为四种类型: 一、两对映体具有完全相等的药理活性。但这种可能性是较小的。另有些药 物在某种药理作用上具有相等的药理活性,而在另一种药理作用上具有高度的立 体选择性。如抗心律失常药物普罗帕酮,其两对映体对钠通道阻滞作用无立体选 择性,而其与D
20、 受体的亲和力( s ) 对映体则远高于( R ) 一对映体。 二、两对映体具有相同的药理特性,但活性强度不同。例如,非麻醉性镇痛 药酮咯酸s 一( 一) 一异构体的抗炎及镇痛作用比R 一( + ) 异构体分别强6 0 和2 3 0 倍;抗 菌药氟嗪酸s ( ) 异构体的抗菌作用比R ( + ) 异构体强8 - 1 3 5 倍。 三、药理活性主要由某一对映体产生。例如,非洛地平和尼群地平的药理活 性主要E h ( S ) 对映体产生。旺芳基丙酸甾体抗炎药,其体外抑环氧化酶的活性主 要是( S ) 异构体,在体内( R ) 一型通过生物转化成( s ) 一型而起作用。 四、两对映体具有质的不同的
21、药物活性。有的药理作用完全相反,如扎考必 利是通过拮抗5 - H T 3 受体而起作用的一类新型抗精神病药,( R ) 型为5 一H T 3 受体 拮抗剂,而( S ) 一型则为受体激动剂。因此,一个对映体能抵消另一对映体的部分 药效。也有些药物的药理作用不尽相同,如R 一( + ) 四咪唑临床用作抗抑郁药,s 一( 一) 四昧唑临床用作抗蠕虫药。有些药物对映体虽然药理作用不同,但合并用药更有 利。如茚达立酮的R ( ) 异构体有利尿作用,但同时增加血中尿酸水平;S ( + ) 异构体无利尿作用,却可促尿酸排泄,将两对映体按比例S :R 为1 :8 给药,可收 到最佳治疗效果。 1 1 1 2
22、 药代动力学立体选择性 药物被服用后,在体内发生一连串的作用过程:吸收,与作为载体分子的血 浆蛋白相互作用,组织分布,与活性位点作用,代谢和排泄。而药物的手性对这 其中的每一步都可能有影响。 一、吸收。对于大多数药物而言,胃肠道的吸收是一个被动过程,主要取决 于药物的浓度和脂水分配系数。而两对映体在这方面是无差别的,所以被动吸收 不受手性的影响。只有小部分药物是靠主动吸收或载体介导吸收,从而表现出立 2 第一章文献综述 体选择性。如L 一多巴通过受体一中介过程,吸收比D 一多巴快,D - 多巴主要通过被 动扩散吸收。 二、分布。分布中的立体选择性可表现在与血浆或及组织蛋白结合能力的 差异上,直
23、接关系到该药的药理作用和临床效果。这种差异可能是由于蛋白大分 子的二级结构通常含有不对称位槽或螺旋形结构,这样的结构形态为对映体的选 择性结合提供了特殊的空间。如普萘洛尔的两对映体以不同的结合方式和亲和力 与C t 酸糖蛋白的一个高亲和力且可饱和的部位结合,另外,( s ) - 普萘洛尔还与一 个低亲和力且不饱和的部位结合,口服普萘洛尔后血浆中游离( s ) 一对映体的比率 较游离( R ) 一对映体低。 三、手性药物与受体作用。受体按其药理作用或生化功能可分为:与G 蛋 白相连结的受体;离子通道受体;药物代谢过程所需要的酶。不同的对映体对同 一受体可具有不同的活性,如R ( + ) 阿托品能
24、激发突触前蕈毒碱受体的活性,而 S f 1 阿托品则激发突触后蕈毒碱受体的活性。 四、代谢。代谢是指药物经过生物转化后,生成适合于生物廓清的代谢终产 物的过程。生物活性的产生可能在药物代谢之前,也可能是药物被转化后形成的 代谢产物产生的。药物的手性直接影响到代谢过程的每一个环节,表现为药理活 性、毒性和生物廓清率等的不同。 五、排泄。肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转远和肾代 谢过程中,例如妥卡尼对映体肾清除率不同,( S ) 一对映体为1 7 0m L k g1 m i n , 而( R ) 一对映体为2 6 2m L k g “m i n 。 1 1 2 开发手性药物的途径
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- 羟基 甾体缩醛 反应 立体 选择性 研究
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