药代动力学复习资料.doc
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1、第二章 药物体内转运(一)药物肠吸收的研究方法和特点(1)在体回肠灌流法:本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。(2)肠外翻囊法:该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。(3)Caco-2(Cancer colon)细胞模型:优点:可作为研究药物吸收的快速筛选工具;在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢;可以同时研究药物对黏膜的毒性;由于Caco-2细胞来源于人,不存在种属的差异性;重现性好。缺点:酶和转运蛋白的表达不完整,此外,来源、培养代数、培养时间对结果都有影响。(4)整体动物实验法:灌胃,口服后与静注相比。(二)常用的药物血浆蛋白结合试验
2、方法与注意事项血浆蛋白结合率(1) 平衡透析法equilibrium dialysis原理:平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜,药物可以透过,将血浆蛋白置于一隔室内,平衡时两室游离药物浓度相等,可计算相应的血浆蛋白结合率。平衡透析法注意事项药物与膜发生结合。药物与膜结合程度取决于药物的性质,当结合程度高时,会给出不正确的结果,在这种情况下,应更换其他类型半透膜或改用其他方法。在实验过程中,应设立一对照组。空白干扰。有时从膜中溶解一些成分会干扰药物的测定,尤其是用荧光法。因此在实验前应对膜进行处理,尽可能降低空白干扰。Donnan效应。由于膜两侧的电荷特性不同,往往出现Donnan
3、效应。可采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液,最大限度地降低这种效应。当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时,不易用此法。应防止蛋白质的破坏。(6)膜完整性实验优点:成本低,简单易行缺点:费时,对不稳定的药物不合适,易被血浆中酶代谢的药不合适(2) 超过滤法ultrafiltration注意事项:(1) 根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜(2) 注意滤膜的吸附问题(3) 过滤速度要适当快且过滤量不宜多,以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡原理:与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力,将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。优点:快速,只要有足够的滤液分析即
4、可停止实验,可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超滤装置,生物样品量大大减少,故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样,要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。缺点:不同型号的滤过膜,超滤时间,不同压力(三)血脑屏障的试验方法在体法:快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术离体法:离体脑微血管片技术(脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新生牛脑。制备方法有离心法和过滤法。)原代脑微血管内皮细胞(BCEC)培养技术:通常用新生牛脑或10日龄的大鼠脑,获得血管内皮细胞后,根据
5、需要进行细胞摄取试验和转运试验(正向转运和逆向转运)。(四)何为多药耐药蛋白,有哪些类型和种类?多药耐药(MDR)现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后,该细胞对药物敏感性降低,产生耐药性,同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞和药物接触后,可以通过多种方式产生耐药性,如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白,促进药物外排降低细胞内药物蓄积。这类蛋白就叫多药耐药蛋白。P-糖蛋白(P-GP)、5种多药耐药相关蛋白家族(MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)人有两种PDG家族:
6、MDR1,MDR3;动物有三种:mdra,mdrb,mdr2第四章 经典的房室模型理论一房室模型的划分依据和动力学特征房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的,只要药物在其间的转运速率相同或相似,就可归纳成为一个抽象概念,并不代表解剖学上的任何一个组织或器官,因此房室模型的划分具有抽象性和主观随意性。在应用房室模型研究药物的动力学特征时,最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统,并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学。其动力学过程属于线性动力学,只适合于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。二房室模型的不足经典的方式模
7、型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的,所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官,因此房室模型具有相对性,抽象性,主观随意性,只适用于描述在体内属于线性的动力学特征的药物。因此在使用房室模型时应注意其前提假设。三药动学参数的生理及临床意义药动学参数的生理意义:药动学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数,如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等,通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。药动学参数的临床意义:1. 药动学参数是临床制定合理化给药方案的主要依据之一;1) 根据药动学参数的特性,设计和制定安全有效的给药方案,包括剂量、给药间隔、
8、最佳给药途径等。2) 针对不同的生理病理状态,制定个体化给药方案,提高用药的安全有效性。2. 有助于阐明药物作用的规律性,了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础。有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标,在药剂学和新药的开发研究中常常用于制剂的体内质量评价四各种给药方式的动力学特征一房室模型的动力学特征:1. 药物进入体内迅速在各组织间达平衡2. 各组之间转运的速度相同,但达平衡后各组织部位药量不一定相等。3. 消除和转运属于一级过程。4. 静脉给药后C-t曲线呈典型的单指数函数特征,即血药浓度的半对数与时间呈直线关系。一、 单剂量给药动力学1、 静注给药动力学据此可以得出该直线的斜率和截距,
9、得出k和c0。,动力学特征:1) 血药浓度以恒定的速率随时间递减。2) 消除半衰期与初浓度c0无关。3) AUC与给药剂量x0成正比。2、 静脉滴注给药动力学静脉滴注又叫静脉输注,是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式,血浓c随时间的增加而增加,直到达到稳态css。动力学特征:1)血浓随时间递增,当2)稳态水平的高低取决于滴注速率,和成正比。3)达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期,而与无关,当4)期望稳态水平确定后,滴注速率即可确定:3、静注加静滴给药的动力学临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时,欲达到期望的稳态水平需要较长的时间,为迅速达到该水平,并维持在该水平上,可采用滴注开始时给予
10、静注loading dose,要使血浓瞬时达到期望的水平,其负荷剂量维持该水平所要的滴注速率,则静注+静滴给药后体内药量变化的函数表达为:4、血管外给药动力学血管外给药一般指静脉以外的给药途径,给药后,药物不直接进入血循,需经过一个吸收过程。药物以一级过程从吸收部位吸收,血浓c随时间的增加而递增,直到cmax,而后药物按一级过程从体内消除。将下式代入上式整理得动力学特征:1) 血浓-时间曲线为一条双指数曲线,这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成,I=2) 在这条双指数曲线中,因为kak,当t充分大时,e-kat先0。3) 血浓-时间曲线可分为三相,吸收分布相、平衡相和消除相
11、。二、 多剂量给药动力学静注多剂量给药动力学P761. 临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓,按一级过程处置的药物连续多次给药后,血浓呈现有规律的波动。2. 随着给药次数的增加,血药浓度不断递增,但递增的速度逐渐减慢,直至达到稳态水平,此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。3. 稳态时的平均血药浓度:稳态时的“坪”血药浓度表示稳态间隔期间的“坪”血药浓度。4. 达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正比,而与给药次数和给药间隔无关。5. 负荷剂量:凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。6. 积累系数R:稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。
12、第五章 非线性药物动力学(一)试从米氏方程说明非线性药物消除的动力学特征米氏方程:当,相当于一级过程,低浓度时lgct为一直线。当,相当于零级过程,高浓度时lgc几乎不随t变化,原因是酶的作用出现饱和,此时。当剂量或浓度适中时,则米氏方程不变,此时药物在体内的消除呈现混合型,lgct为一曲线。综上所述,非线性药物动力学的动力学特征总结如下:(1)高浓度时为零级过程(2)低浓度时为近似的一级过程(3)消除速率和半衰期不再为常数,而与初浓度c0有关(4)AUC与剂量不成比例(二)若某药物存在非线性消除现象,应如何通过试验予以证实?(作图,AUC)lgc-t图形观察法:药物静注后,作lgc-t图,若
13、呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学,若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学面积法:对同一受试者给予不同的剂量,分别计算AUC值,若AUC与X0间呈比例,说明为线性,否则为非线性。若AUC随剂量增加较快,可考虑为非线性消除;若AUC随剂量增加较慢,血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和,即非线性吸收。(三)对于非线性消除的药物,试分别列出口服,静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方程P88,90(四)若药物在体内存在非线性吸收,非线性结合或非线性消除,分析大剂量给药后血液浓度分别会出现什么样的变化?若AUC随剂量增加较快,可考虑为非线性消除,若AUC随剂量增加较慢,血管外给药的情况下可考虑为
14、吸收出现饱和,即非线性吸收。第六章 非房室模型的统计矩方法1. 平均驻留时间:对于线性药物动力学过程,符合指数函数衰减,其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上,正态分布的累积曲线,平均值在样本总体的50%处,对数正态分布的累积曲线则在63.2%。静注后MRT就表示消除给药量的63.2%所需要的时间,但输入存在吸收项,MRT大于消除给药量的63.2%所需要的时间。2. 平均驻留时间和半衰期的关系:MRT为所有分子在体内停留的平均时间,全局参数,半衰期为药物消除一般所需的时间,为局部参数。(1)一般情况下,t1/2MRT(2)对于二房室以上的模型,末端相的t1/2的增加可以大于MRT的增加,所以有
15、可能MRT生物等效 药学等效(5)数据分析第八章 临床药物动力学(一)何谓临床药物动力学?其研究目的是什么?定义:临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用,具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整,使临床用药更加安全有效。这一工作有时也称为治疗药物监测(TDM)。研究目的:某种药物的PK参数是在正常人体或一般病人得到的,药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的,但在临床上由于每个病人的生理、病理情况有所不同,对药物在体内的ADME会产生一定影响。所以有可能药品说明书上推荐的剂量对一部分人是适用的,而对于另一部分病人来说,有可能药物消除慢,血浓超过中毒剂量而出现毒副反应
16、。而临床药物动力学的目的就是为了避免这种情况的发生。(二)试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。吸收:进入老年后胃液分泌机能下降,胃内pH上升,消化道的运动性能降低,肠粘膜上皮细胞有减少趋势,同时随着全身血液循环速度的减慢,消化道的血流量随之下降,这些都对药物的胃肠道吸收产生不利的影响。分布:随着年龄的增大,人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势,这就会引起药物血浆蛋白结合率下降,游离药物所占比例增大,药物向组织分布的程度也会随之增加,使药物的分布容积增大。这种作用对本身血浆蛋白结合率比较高的药物的影响会比较明显。随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升,这也会对药物分布产生
17、一定影响。对油-水分配系数较小的药物,分布容积会下降,而脂溶性药物的分布容积会有所增加。年龄增加对大多数药物来说使消除速度会变慢,老年人的体重呈减少趋势,使单位体重的投药量增加,在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降,所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。代谢:随着年龄的增加,P450酶的活性逐渐下降,使机体对药物的代谢能力降低,药物在体内的半衰期延长。年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有所不同,对CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2的降低作用较明显,对于CYP2C9、CYP2D6 的活性影响相对不明显。除P450酶外,年龄增加可能会导致药物脱水酶活性增加,结合酶活性降
18、低。排泄:年龄增加会引起肾血流量的减少(肾血流量的减少GFR降低肾消除减慢半衰期延长),肾小管对药物分泌能力下降,血浆蛋白结合率随年龄增加而下降,游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加,从而产生排泄加快的影响。(三)肝、肾疾患对药物代谢分别会产生什么影响?肝功能不全对药物在体内动力学的影响是多方面的,首先是肝药酶活性会有所降低,使药物代谢速度变慢,这与肝脏受损的程度有很大关系,同时肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低,会导致游离药物浓度的增加,此外肝病有时会引起胆管闭塞症,对药物的胆排泄会产生影响。肾功能不全时:大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外,肾功不全是这类药物的半衰期延长。一些脂溶性药
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