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1、目 录 第一章 前言 2 1.1 3, 3, 5, 5 -四甲基联苯胺的概述 .2 1.2 国内外有关 3, 3, 5, 5 -四甲基联苯胺的研究进展 4 1.3 选题意义 5 第二章 实验部分 6 2.1 仪器和试剂 .6 2.1.1 实验仪器 6 2.1.2 实验试剂 6 2.2 3, 3, 5, 5 -四甲基联苯胺的合成与研究 .7 2.2.1 合成原理 7 2.2.2 合成方法 7 第三章 结果与讨论 10 3.1 溴化反应 10 3.2 偶联反应 10 3.2.1 反应温度对偶联反应的影响 .11 3.2.2 原料配比对偶联反应的影响 .12 3.3 溴化产物的表征图谱 12 第四章
2、 结论 13 参考文献 14 致 谢 15 1 3,3,5,5-四 甲 基 联 苯 胺 的 合 成 研 究 摘要:3,3,5,5 -四甲基联苯胺是一种新型安全的色原试剂, 与传统的色原试剂 如联苯胺、邻联甲苯胺及邻苯二胺等相比较, 具有检测灵敏度高、稳定性好等优 点,而且使用安全,无致癌、致突变作用。目前 3,3,5,5-四甲基联苯胺已在逐步取 代强致癌物联苯胺和其他致癌性的联苯胺衍生物, 应用于临床化验、法医检验、 刑事侦破及环境监测领域。尤其在临床生化检验方面, 3,3,5,5-四甲基联苯胺作 为过氧化酶的新底物,在酶免疫分析法 (EIA)和酶联免疫吸附检验法(ELISA) 中获 得了广泛
3、的应用。可以作为一种专用于人体神经组织酶标和免疫酶标的研究及 血液检验的试剂。 本方法以2,6-二甲基苯胺为起始原料,经过成盐、溴化、水解及偶联反应 合成了3,3,5,5 -四甲基联苯胺,4步反应总收率46.56%。产品经 1HNMR表征。 该方法具有操作简单、成本低等优点,适合工业化生产。 关键词:2,6二甲基苯胺;溴化;偶联;3,3,5,5四甲基联苯胺 The Synthesis of 3,3,5,5-Tetramethylbenzidine HuangLiyan,Grade 2009,Pharmarcettical Engineering Abstract: 3,3,5,5- tetra
4、methylbenzidine is a new kind of safe color reagent. With traditional chromogen reagents such as benzidine, adjacent tolidine and compared o- phenylendiamine etc, has the advantages of high detection sensitivity, good stability, and the use of safe, no carcinogenic and mutagenic effects. Currently 3
5、,3,5,5- tetramethyl benzidine has been gradually replaced by strong carcinogens benzidine and other carcinogenic benzidine derivatives, the application in the clinical laboratory, field of forensic examination, forensic and environmental monitoring. Especially in the aspects of clinical and biochemi
6、cal examination, 3,3,5,5- tetramethyl benzidine as new substrates of peroxidase, the enzyme immunoassay (EIA) and enzyme-linked immunosorbent test (ELISA) has gained wide application. 3,3,5,5-Tetramethylbenzidine was synthesized by using 2 , 6-dimethyl aniline as the starting material via salting, b
7、romination, hydrolysis and coupling. The total yield of four steps was 46. 56%. Structure of the product was confirmed by 1HNMR. This method has many advantages, such as easy operation and low cost, which can be feasible to large scale preparation. Key words: 2 , 6-dimethyl aniline; bromination; cou
8、pling; 3,3,5,5-Tetramethyl- benzidine 2 第一章 前言 1.1 3,3,5,5-四甲基联苯胺的概述 3,3,5,5-四甲基联苯胺( TMB )属联苯胺类化合物。联苯胺类化 合物的通式为: H2N123465 2 3456 NH2 联苯胺类化合物具体可分两大类,一类是:双联苯的苯环上 2,2、3,3、5,5 和6,6位被H、R、OR 、NH 2、SO 3H 和 Cl 等基团取代的化合物( 其中R为甲基、丙基及丁基) ,如联苯胺、 3,3-二甲氧基联苯胺、 3,3二甲基联苯胺、3,3二氨基联苯胺、 2,2二磺酸基联苯胺、3,3,5,5-四甲基联苯胺、3,3二氯
9、联苯胺、 3,3,5,5四氯联苯胺、3,3二丙氧基联苯胺和 3,3二丁氧基联苯 胺等; 另一类是: 4,4位氨基N上的H被R、 CH3CO、C 6H5和 CH 2COOH 等基团取代的化合物,如N,N,N,N四甲基联苯胺、 N,N,N,N四乙酰基联苯胺、N,N 二乙酰基联苯胺、N,N 二苯 基联苯胺、N,N二羧甲基联苯胺和N,N,N,N四苯基联苯胺等。 这些联苯胺类化合物的物化性质随着取代基数目及种类的不同,其 在环境中以游离态、质子态、盐酸盐或硫酸盐以及钠盐等形式存在。 3 联苯胺类化合物广泛用于制造染料及有机颜料、化学分析及医 用诊断的检测,其产量逐年增加,目前,在大气、河流、湖泊、地 下
10、水、土壤和底泥中均已发现联苯胺类化合物的存在。 3,3,5,5-四甲基联苯胺(TMB) 的结构式为: CH3NH2CH3H3CNH2CH3 3,3,5,5-四甲基联苯胺(TMB)俗名联大苗香胺,它是 一种新型安 全的色原试剂,与传统的色原试剂如联苯胺、邻联甲苯胺及邻苯二胺 等相比较,具有检测灵敏度高、稳定性好等优点,而且使用安全,无致 癌、致突变作用。 目前 3,3,5,5-四甲基联苯胺已在逐步取代强致癌物联苯胺和其 他致癌性的联苯胺衍生物,应用于临床化验、法医检验、刑事侦破及 环境监测领域。尤其在临床生化检验方面,TMB 作为过氧化酶的新底 物,在酶免疫分析法( EIA )和酶联免疫吸附检验
11、法( ELISA ) 中获得了 广泛的应用。可以作为一种专用于人体神经组织酶标和免疫酶标的 研究及血液检验的试剂。TMB 作为一种新型安全的色原试剂,尤其是 在临床生化检验方面,TMB 作为过氧化酶的新底物,在酶免疫分析 法(EIA )和酶联免疫吸附检验法(ELISA )中获得了广泛的应用。 主要应用于如下项目:潜血指纹检测;唾液中 酒精的快速检测;尿联 试纸的配制;肝炎病毒检测;妊娠检测试验;血液和尿液中葡萄糖、 血红蛋白、白蛋白的快速测定;粪便隐血试验;血液中粒细胞值的 测定、类固醇、性激素的检测;酶活性的测定;抗原、抗体及遗传 4 物质的分析、检测;生物样品的染色;水质检测。 1.2 国
12、内外有关 3,3,5,5-四甲基联苯胺的研究进展 目前,国内外关于3,3,5,5四甲基联苯胺的合成研究有一些报 道。综合国内外文献报道的情况,其合成方法主要有: 方法一:廖联安、郭奇珍等 1报道以2,6-二甲基苯胺为原料, 以 酰化、溴化、去保护和偶合制得产物, 总产率11% ( 以2,6-二甲基苯 胺计 ) , 反应总时间102 h。此方法中酰化反应改用乙酸酐在DMAP 催化下进行, 产率达96% ; 去酰基保护时, 改以20%盐酸水解, 偶合 反应以波长254 nm 的紫外光诱导自由基中间体形成, 产率26% ; 四步 总产率16% , 反应总时间缩短47 h。其合成路线如下: CH3NH
13、2CH 3DMAP,c2OCHl3,回回1hCH3NHAcCH3 NBS/HOAc2h CH3NHAcCH3Br20%HCl回10h CH3NH2ClCH 3Br n-C16H3NMeBr,5%Pd/CO2a,OH,34h CH3NH2CH3H3CNH2CH3 方法二:熊金保报道2,6-二甲基苯胺为原料,经过碘化反应得到4- 碘-2,6- 二甲基苯胺 ,然后在Pd/C 催化作用下, 以甲酰肼为还原剂,还原偶 联合成3,3,5,5-四甲基联苯胺。其合成路线如下:CH3NH2 CH3 CH3NH2CH3 CH3NH2CH3H3CNH2CH3KI,IO3 Pd-C,H3COHN22I 5 方法三:1
14、922 年王琳、李政等 2报道以 2,6-二甲基苯胺为起始 原料,在碱性铁氰化钾溶液中反应,生成 2,2,6,6-四 甲 基 偶 氮 苯 , 再 依 次 与 锌 粉 、 氯 化 铵 硫 酸 反 应 , 生 成 3,3,5,5-四甲基联苯胺。其合成路 线如下: CH3NH2 CH3K3Fe(CN)6,aOHCH3NCH3H3CCH3 回回回NH4ClCH3NH CH3H3CCH3 H2SO4 CH3NH2CH3H3CNH2CH3 1.3 选题意义 综合国内外关于3,3,5,5-四甲基联苯胺的合成研究的情况, 以上 方法都存在收率不高,产品分离困难等缺点。从原料来源、工业可 操作性、收率和成本等因
15、素出发,选择以2,6- 二甲基苯胺为原料,经 过与盐酸成盐、溴素溴化、碱性条件下水解等反应得到4-溴-2,6-二 甲基苯胺,然后在Pd/C 催化作用下,以甲酰肼为还原剂,还原偶联 合成3,3,5,5-四甲基联苯胺。该路线具有工艺简单、反应时间短、收 率高等优点,适合工业化生产。本文采用的合成路线如下图所示。 6 CH3NH2CH 3 CH3NH2ClCH 3HCl CH3NH2ClCH 3BrBr2NaOH CH3NH2 CH3Br Pd/C,HOHN22 CH3NH2CH3H3CNH2CH3 第二章 实验部分 2.1 仪器和试剂 2.1.1 实验仪器 ZF-2 型三用紫外仪 上海市安亭电子仪
16、器厂 DF-101S 型集热式恒温加热磁力搅拌器 郑州长城工贸有限公司 DZG-6050D 型真空干燥箱 上海森信实验仪器有限公司 RE-52AA 型旋转蒸发仪 上海亚荣生化仪器厂 370FT-IR 傅立叶红外光谱仪 北京第二光学仪器厂 ES-2100A 电子天平(湘平) 501A 型超级恒温器 山海实验仪器厂有限公司 SHB-III 循环水式多用真空泵 郑州长城科工有限公司 101 型电热鼓风干燥箱 北京市永光明医疗仪器厂 BD/BC-198 型卧式冷冻箱 广东容声电器股份有限公司监制 2XZ-0.5 型旋式真空泵 北京中兴伟业仪器有限公司 7 2.1.2 实验试剂 表 2.1 实验化学试剂
17、表 试剂 规格 厂家 乙酸乙酯 分析纯 湖南师大化学试剂厂 溴 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 水合肼 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 浓硫酸 95-98% 株洲市星空化玻有限公司 乙醚 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 碳酸氢钠 分析纯 西陇化工股份有限公司 乙醇 分析纯 长沙安泰精细化工有限公司 石油醚 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 硫代硫酸钠 分析纯 萨恩化学技术(上海)有限公 司 四氢呋喃 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 2,6-二甲基苯胺 99% 阿拉丁 环己烷 分析纯 天津市博迪化工有限公司 二氯甲烷 分析纯 上海山浦化工有限公司 甲酸 分析纯 国药集团化学试剂有限公司
18、8 2.2 3,3,5,5-四甲基联苯胺的合成与研究 2.2.1 合成原理 此路线以 2,6-二甲基苯胺为原料,经过与盐酸成盐、溴素溴化、 碱性条件下水解等反应得到 4-溴-2,6- 二甲基苯胺,然后在 Pd/C 催化 作用下,以甲酰肼为还原剂,还原偶联合成 3,3,5,5-四甲基联苯胺。 2.2.2 合成方法 (1) 2,6二甲基苯胺盐酸盐 (1)的合成 CH3NH2CH3 CH3NH2ClCH3HCl 在100 mL三颈瓶中,加入 2,6-二甲基苯胺(8.00 g, 58 mmo1),冰 浴冷却下,缓慢加入20% HCl溶液,至 pH = 2。滴加完毕后,在集 热式恒温加热磁力搅拌器中搅拌
19、反应70 min,温度范围1519。 用转蒸发仪蒸干反应液,转蒸发仪温度范围为6571,得白色 (1) 9.0 g。经计算得收率86.45% 。 (2) 4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐(2)的合成 CH3NH2ClCH3 CH3NH2ClCH3BrBr2 在100 mL三颈瓶中,加入 1( 9.0 g, 50 mmo1),再加入80 mL 环己 烷,2.3 mL四氢呋喃,在 集热式恒温加热磁力搅拌器中 加热,使反 9 应液回流,温度范围7080 。缓慢加入12.76 g ( 80 mmo1)溴, 反应23 h。TLC监测反应进程 展开剂,V(石油醚):V(乙酸乙酷)=4:1。 反应结束,冷却
20、至室温,抽滤,用少量环己烷洗涤滤饼2次,滤饼烘 干,得到浅色的棕黄色固体(2) 12.7 g。经计算得为收率95.1%。 (3) 4-溴-2,6-二甲基苯胺(3)的合成 CH3NH2ClCH3Br NaOH CH3NH2CH3Br 在250 mL三颈瓶中,加入 2 (11.25 g, 48 mmo1) ,再加入50 mL 水, 用集热式恒温加热磁力搅拌器搅拌溶解,温度调至47室。滴加10%氢 氧化钠水溶液,至pH = 1011。冰浴冷却,大量浅枣红色固体析出。 过滤,滤饼用真空干燥箱真空干燥,真空干燥箱温度调至25。最 终得浅红色固体(3) 7.92 g,产率83.09% 。熔点4445( 文
21、献 3值 47.348) ; 1HNMR ( 300 MHz, CDCl3 ),:2.14 (s ,6H) ,3.40 (br, 2H),7.05(s,2H)。 (4) 3,3,5,5四甲基联苯胺(4)的合成 CH3NH2CH 3Br Pd/C,HOHN22 CH3NH2CH3H3CNH2CH3 在50 mL三颈瓶中,依次加入 18 mL 10%氢氧化钠水溶液,甲酸 (0.5 g, 35 mmol),水合肼(0.56 g, 35 mmo1 ), 2.0 g 85% Pd/C。室温 回流搅拌20 min,加入 3 ( 3.2 g, 50 mmol ), 75搅拌反应9 h, TLC监 测反应进程
22、 展开剂,V(石油醚):V( 乙酸乙酷)=4:1 。反应结束,趁 10 热过滤,滤液冷却,用30 mL二氯甲烷萃取 2次,有机层用无水硫酸 钠干燥,减压蒸干。往残留物中加入15 mL石油醚,搅拌,冷却,固 体析出。过滤,少量石油醚洗,滤饼烘干,得浅黄色固体(4) 0.92 g,收率46.56%,熔点163165(文献 1值,熔点168169) ; 1 HNMR ( 300 MHz, CDCl3)。 : 2.31(s,12H), 3.62( br,4H), 7. 24(s ,4H)。 第三章 结果与讨论 3.1 溴化反应 关于4-溴-2,6-二甲基苯胺的合成方法主要有:选择价格相对昂 贵三溴四丁
23、基铵盐 4、N-甲基-3- 甲基吡啶三溴 鎓盐 5作为溴化试剂, 该合成路线反应条件温和,反应速度较快,并且产物有较高的收率, 但由于成本原因,并不适合工业化生产;于宏伟等报道以液溴蒸汽 为溴化剂,在水中对2,6-二甲基苯胺盐酸盐溴化,收率67% ,该方法 由于要通入溴蒸汽,不易控制,而且收率不高。 本文中以液溴为溴化剂,以环己烷和四氢呋喃为溶剂,2,6-二甲 基苯胺盐酸盐为原料回流反应,溴化得到4- 溴-2,6-二甲基苯胺盐酸 11 盐,操作简单,收率高。 3.2 偶联反应 芳基卤化物的偶联反应是合成联苯化合物的重要方法。其中, 用把催化的卤代芳烃的偶联反应具有一些独特的优点,比如反应温 和
24、、产品分离容易等。目前报道的以4-溴-2,6- 二甲基苯胺为底物的 还原偶联方法 1,主要是以Pd/C 为催化剂,甲酸钠为还原剂,十六烷 基三甲基溴化铵(CATB)为相转移催化剂,在氢氧化钠中回流反应得 到,但是该方法存在反应时间长、收率不高等缺点。 为了提高偶合反应收率,以中间体3为底物,参照文献 6-8,尝试 5种不同的反应条件,如改变催化剂、相转移催化剂、还原剂、反应 温度和反应溶剂等,对偶联反应条件进行筛选。不同条件下的偶联 反应结果如表3.1所示。 表 3.1 不同反应条件对偶联反应的影响 反应条件 序 号 催化剂 还原剂 相转移催 化剂 碱 溶剂 反应温 度/ 反应 时间 /h 收
25、率 /% 1 Pd/C HCOONa CATB NaOH 水 100 24 30 2 Pd/C HCOONa TBBA NaOH 水 100 24 25 3 Pd/C HCNHNH2 无 NaOH 水 75 9 53 12 4 Pd(OAc)2 i-PrOH TBBA 碳酸钾 DMF 120 48 22 5 Pd(OAc)2 PEG200 PEG200 碳酸钾 PEG20 00 120 48 5 由表3.1可知,用Pd/C作催化剂、甲酰肼(HOCONHNH 2)为还原 剂、氢氧化钠为碱、水作溶剂的反应条件下,偶联反应的收率最高。 因此要重点对该反应条件进行了优化,考察了原料配比、反应温度 对偶
26、联反应的影响。 3.2.1 反应温度对偶联反应的影响 在原料配比为 n(3):n(HCONHNH2)=1:0.7 的条件下,考察不同的 反应温度对偶联反应的影响,结果如表3.2所示。 表3.2 反应温度对收率的影响 序号 反应温度/ 收率/% 1 70 46 2 75 53 3 80 44 4 85 33 由表3.2可知,反应温度为75时,收率最高,达到53%。 3.2.2 原料配比对偶联反应的影响 在反应温度为75的条件下,考察不同的原料配比对偶联反应 的影响,结果如表3.3所示。 13 表3.3 原料配比对收率的影响 序号 n(3):n(HCONHNH2) 收率/% 1 1:1 22 2
27、1:0.8 44 3 1:0.7 53 4 1:0.6 46 由表3.3可知,原料配比对偶联反应影响较大n(3):n(HCONHNH 2) =1:0.7时,收率最高,达到53%。 3.3 溴化产物的表征图谱 4-溴-2,6-二甲基苯胺红外图谱 14 第四章 结论 1. 4-溴-2,6-二甲基苯胺的合成方法:本文以液溴为溴化剂,以环己 烷和四氢吠喃为溶剂,2,6-二甲基苯胺盐酸盐为原料回流反应,溴 化得到4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐,操作简单,收率高。 2. 偶联反应的条件:用Pd/C作催化剂、甲酰肼(HOCONHNH 2)为 还原剂、氢氧化钠为碱、水作溶剂的反应条件下,偶联反应的收率 最高
28、。其中原料的配比为 n(3):n(HCONHNH2)=1:0.7,反应温度为 75。 3. 本文以2,6-二甲基苯胺为起始原料,经过成盐、溴化、水解及偶 联反应合成了3,3,5,5-四甲基联苯胺,经过优化,4 步反应总收率 46.56%。产品经 1HNMR表征。该方法具有操作简单、成本低等优 点,适合工业化生产。 15 参考文献 1 廖联安, 郭奇珍.3,3,5,5-四甲基联苯胺的合成J.中国医药工业杂志,1998 . 27 2 LU Wen-chao, XI Chan-juan. Ce (SO4)2- mediated oxidative coupling of primary aromat
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