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1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子,在不同个体进行组织、器官移植时,由于个体组织的抗原存在差异,易发生排斥反应,这种代表个体组织特异性的抗原称组织相容性抗原( histocompatibility antigen). 组织相容性抗原不是单一成分,而是复杂的抗原系统。其中起主要作用的称主要组织相容性抗原系统( major histocompatibility antigen system,MHAS)。编码MHAS的基因称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complx,MHC),MHC的概念:MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产
2、物是参与抗原呈递和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。 人的MHC统称为HLA复合体(human leucocyte antigen complex) ,位于第6号染色体上,小鼠的MHC称H-2复合体,位于第17号染色体上。,第一节 MHC结构及其多基因特性,HLA复合体位于第六号染色体短臂上,占人基因组的13000,全长3600Kb,包括224个基因座位,128个功能性基因,96个假基因。 其特点是多基因性:指HLA复合体是由一组位置相邻的基因座位组成,各自的产物具有相同或相似的功能。,一、经典MHC-I类基因和MHC-II类基因,HLA基因复合体位于人第六号染色
3、体短臂6p21.31。是人类基因中最复杂的基因,分为经典的HLA基因(包括三个基因区)和免疫相关基因。 HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端,包括B、C、A三个座位,其产物是HLA-I类分子 HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端,由DP、DQ、DR三个亚区组成,,二、免疫相关基因,编码补体成分的基因:C2、C4、Bf HLA-DM亚区:位于HAL-DP与DQ之间,其产物参与外源性抗原的呈递; HLA-DO亚区:也位于DP与DQ之间,其基因产物为DM分子的负调节蛋白; LMP(PSMB)和TAP基因:位于DM B和DO B之间,其基因产物参与内源性抗原的处理、呈递,三、I类和II类基因
4、的表达产物-HLA分子,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。 HLA-I类分子的结构 :,I类分子由重链(链)和2m组成。 链为HLA-I类基因编码的产物,由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区有1、 2和3三个结构域。 1、 2组成肽结合槽,是与内源性抗原肽结合的部位; 3是被CD8分子、识别结合的部位。2m是由第15号染色体编码的,只在胞外区与链借非共价键连接。 I类分子由重链(链)和2m组成,分布于所有有核细胞表面。,2,1,3,HLA-II类分子的结构:II类分子由链和链组成。两条链均由HLA-II类基因编码,均有胞外区、跨膜区和胞内区,胞外区均有两个功能区。 1
5、1组成肽结合槽,是与外源性抗原肽结合的部位, 2是被CD4分子识别、结合的部位。 主要分布在专职APC上(B、DC、M),1,2,1,2, 2, 3, 1, 1, 2, 1, 2, 2微球蛋白,I 类分子,II 类分子,第二节 MHC的多态性(遗传特点),一、多态性(polymorphism):指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。(多基因性和共显性表达) 二、连锁不平衡:指分属两个或两个以上基因座位的等位基因,同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 三、单元型:指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,四、HLA多态性的
6、产生及其意义 HLA产物对抗原的呈递具有一定选择性,自然界中的抗原是多种多样的,由HLA基因复合体的多基因性、多态性决定的HLA高度多样性极大扩展了机体群体对抗原呈递的范围,是高等动物抵御不良环境的一种适应性表现。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别 MHC-I类分子凹槽接纳810个氨基酸残基,MHC-II凹槽接纳1317个氨基酸残基 一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 分析从HLA分子肽结合槽中洗脱下来的各种抗原肽的一级结构,发现有 两个或两个以上与MHC分子槽相结合的特殊部位,称锚定位,该位置的氨基酸残基称为锚定残基。同一类MHC分子结合
7、的抗原肽其锚定位和锚定残基往往相同或相似。,第四节 MHC的生物学功能,1、呈递抗原;,(1)外源性抗原的提呈(MHC-II),不变链,内质网,内质网,外源性抗原的提呈(续),吞噬溶酶体,2、内源性抗原的提呈(MHC-I),LMP,LMP,2m,内质网,内质网,TAP,钙联蛋白,内源性抗原的提呈(续),TAP,2、免疫应答中MHC 限制;T细胞识别抗原时遵守的法则,T细胞,T细胞,自身APC,非自身APC,双阴性期,双阳性期,单阳性期,CD4+细胞,CD8+细胞,细胞在胸腺内的发育,T,3、参与T细胞的成熟、分化,T细胞 增殖,T细胞凋亡,TCR,MHC分子,胸腺基质细胞,胸腺基质细胞,4、参与免疫调节 主要是免疫相关基因的作用,第五节 HLA与临床医学,HLA与器官移植 HLA分子的异常表达和临床疾病 HLA与疾病的关联 HLA与亲子鉴定和法医学,疾病 HLA 型别 相对危险性 强直性脊柱炎 B27 100 青少年类风关 B27 24 Reiter病 B27 30-50 Bechat综合征 B51 10-15 发作性睡眠病 DR2 20 寻常天疱疮 DR4 24 I 型糖尿病 DR3/DR4 20,
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