葛根总黄酮缓释制剂研究王艳峰.doc
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1、河南科技大学毕业设计(论文)葛根总黄酮缓释制剂研究摘要针对葛根黄酮的溶解性差和其生物利用度低的问题,本研究通过对葛根黄酮采用生物粘附材料,制备胃内滞留型的缓释制剂,以提高葛根黄酮的生物利用度。同时在葛根黄酮生物粘附性胃滞留剂的基础上通过加入漂浮剂也对漂浮和生物粘附协同型的胃内滞留系统进行了考查。本研究以羟丙基甲基纤维素(HPMC)与卡波姆(CP)为骨架粘附材料,乳糖为致孔剂,同时选用硬脂酸镁为润滑剂,分别采用湿法制粒压片和直接粉末压片的方法制备葛根总黄酮缓释骨架粘附片。采用桨法测定其溶出度检测试验,以葛根素为检测对象,考察了HPMC用量,CP用量,乳糖用量以及三者之间的比例关系对葛根总黄酮缓释
2、骨架粘附片释放度的影响,同时本实验也考查了压力的影响。另外,本研究在葛根总黄酮缓释骨架粘附片缓释配方的基础上通过加入适量比例的柠檬酸和碳酸氢钠,采用以上两种压片方法,制备了漂浮-生物粘附协同型制剂,并对其释放效果进行了考查。HPMC与CP作为缓释制剂的制备材料,均可以延缓葛根黄酮药物的释放,其中CP的缓释效果较强,当两者联合应用于葛根黄酮时,通过调整二者之间的比例,可以达到更好的缓释效果,本研究中当葛根黄酮、HPMC、 CP、乳糖的比例为100:90:21.3:73.7和100:60:45:73.7时,药剂在12小时内可以达到较好的缓释效果和较高的累积释放度(可以达到88.9%)。研究发现乳糖
3、在葛根黄酮的药物制备中作为致孔剂可以促进主药的释放,同时制片时压力的大小也对释放度有影响。泡腾性漂浮材料的加入有效促进了药物的漂浮性,使药物达到较好的缓释效果。关键词 葛根总黄酮,缓释制剂 ,胃滞留系统,体外溶出实验 STUDIES ON THE SUSTAINED-RELEASE FOR-MULATIONS OF GEGEN TOTAL FLAVONOIDSABSTRACTTo improve the poor solubility and low bioavailability of Gegen flavonoids, this study prepared stomach-strande
4、d sustained-release formulations with bioadhesive materials. Based on stomach-stranded sustained-release formulations, by joining the floating-materials, the study test collaborative floating-bioadhesive stomach-stranded system.We choose HPMC and CP as matrix adhesive materials, lactose as to pore a
5、gent, and magnesium as lubricant. Respectively with wet granulation compression way and pressed powder directly way, we chose propeller law as dissolution-testing way and puerarin as detected target, to test the effect of HPMC dosage, CP dosage, lactose dosage and the ratio between the three factors
6、 on drug release. At the same time this experiment has also examined the effects of pressure on drug release. In addition, by joining citric acid and sodium bicarbonate in stomach-stranded sustained-release formulations related above, this study tested the effect of collaborative floating-bioadhesiv
7、e system on dug release. As matrix adhesive materials, HPMC and CP could keep release of Gegen flavonoids. In test, we found the effect of CP is stronger. When two materials were joined, we found drugs were able to keep drugs release better at proper ratio of two materials. In study, we found when t
8、he ratio of Gegen flavonoids、HPMC、CP、lactose were 100:90:21.3:73.7 and 100:60:45:73.7, drug could keep better release and reach higher release rate in 12h.(88.9%) At the same time we found the lactose could improve the release of drug and the compression had important effect on the release of drug.
9、In test, floating-materials could keep drug floating, and made drug get better release.KEY WORDS: Gegen flavonoids, sustained-release formulations, stomach-stranded system, dissolution test in vitro.目 录第1章 前 言11.1 葛根黄酮的理化性质与药理作用11.1.1 葛根总黄酮的理化性质11.1.2 葛根药理作用的研究11.2 目前已经开发的葛根黄酮类产品21.3 葛根黄酮的临床研究31.4 目
10、前缓控释制剂的主要研究31.4.1 缓控释制剂的定义与类型31.4.2 胃内滞留给药系统41.5 目前葛根黄酮缓控释制剂产品研究71.5.1 葛根素的固体分散体71.5.2 葛根黄酮口服微丸制剂71.5.3 葛根总黄酮生物粘附片71.5.4 葛根黄酮缓释胶囊81.5.5 葛根总黄酮骨架缓释片81.5.6 葛根黄酮 EC-PEG载药系统81.6 结语9第2章 实验部分102.1 前言102.2 仪器与试药102.2.1 仪器102.2.2 药品与试剂102.3 实验方法112.3.1 葛根总黄酮缓释片的制备112.4 标准曲线112.4.1 葛根素最大吸收波长的确定112.4.2 标准样的配制1
11、22.5 桨法测定溶出度的操作方法13第3章 结果与讨论103.1 药物溶出过程153.2 HPMC用量对释放度的影响153.3 CP用量对释放度的影响173.4 乳糖用量对释放度的影响183.5 压力对释放度的影响203.6 粉末压片与湿法制粒压片对药物释放度的影响对比213.7 漂浮剂对药物释放的影响23第4章 结 论25参考文献26致 谢281河南科技大学毕业设计(论文)第1章 前 言1.1 葛根黄酮的理化性质与药理作用葛根为豆科植物野葛或干葛藤的干燥根,干葛藤又可称为粉葛。葛根为常用中药,始载于神农本草经,被列为中品。我国为葛属植物分布的中心,集中分布在西南部、中南部至东南部。葛属植物
12、中野葛和粉葛,也叫甘葛,可入药,具有发表解肌、开阳透疹、解热生津等作用,对心血管系统、免疫系统等疾病有较好的治疗效果1-2。1.1.1 葛根总黄酮的理化性质 葛根总黄酮来源于豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.)Ohwi的根,外观为棕黄色至淡黄色粉末,无臭。其主要成分为大豆素(daidzein)、大豆苷(daidzin)、葛根素(puerarin)、葛根素-7-木糖甙(puerarin-7-xyloside)等。由于其主要为黄酮类化合物具有黄酮类化合物的性质:黄酮类化合物因分子中多具有酚羟基,故显酸性,可溶于碱性水溶液、吡啶、甲酰胺及二甲基甲酰胺中。黄酮类化合物因分子中7
13、吡喃环上的1位氧原子,因有未共用的电子对,故表现微弱的碱性,可与强无机酸,如浓硫酸、盐酸等生成盐,但生成的盐极不稳定,加水后即可分解。黄酮类化合物溶于浓硫酸中生成的盐,常常表现出特殊的颜色,可用于鉴别。某些甲氧基黄酮溶于浓盐酸中显深黄色,且可与生物碱沉淀试剂生成沉淀。葛根总黄酮类在水中的溶解度较低,如葛根素在水中溶解度仅为1.110-2molL-1,葛根黄酮在体内吸收不完全,有50%以上以原形药物从粪便排出,生物利用度低,一般在服用 23wk甚至 23mo后才起效,给病人服药带来不便。1.1.2 葛根药理作用的研究近年来对葛根的药理作用进行了大量研究工作,主要有以下方面:对平滑肌的作用,抗癌及
14、诱导癌细胞的分化作用,抗氧化作用,降血糖作用,对冠状动脉的影响,对心律失常的作用,对心脏功能和心肌代谢的影响,对血压和外围血管的用,抑制血小板聚集作用,对记忆的作用,对免疫功能的作用,解热作用,解痉作用以及对视网用膜的影响。临床上葛根黄酮主要用于解肌退热,生津,透疹,升阳止泻。临床主要用于治疗酒精中毒、视网膜、动静脉阻塞、突发性耳聋、心肌梗塞、冠心病、心绞痛、高血压、高血脂等病症。3-6通过研究表明葛根含有多种营养物质和活性物质(异黄酮中葛根素、大豆甙等具有多种药效作用,是一种很有开发利用价值的资源。可以用葛根来开发各种药用产品,也可用它来制造营养保健性食品。1.2 目前已经开发的葛根黄酮类产
15、品目前葛根药品开发中,最具意义的是葛根素。它属于近年来新开发的一种较高端产品,效果好,应用面广,价值高。例如功能与主治于解肌退热,生津,透疹,升阳止泻。用于外感发热头痛、项背强痛,口渴,消渴,麻疹不透,热痢,泄泻;高血压颈项强痛的葛根素浸膏粉,剂型包括颗粒剂、粉剂。葛根素剂型还有注射液、胶囊剂、片剂。如从葛根中提取分离得到的 8-2-D-2-葡萄吡喃糖2472二羟基异黄酮。葛根素能扩张冠状动脉,降低血压,减慢心率,降低心肌耗氧指数而无明显负性肌力作用,还可降低胆固醇和血粘度,改善血液微循环,保护心肌,葛根素用于心肌梗塞、冠心病、心绞痛、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋。愈风宁心片:葛根经加工制成的
16、浸膏片。功能与主治:解痉止痛,增强脑及冠脉血流量。用于高血压头晕,头痛,颈项疼痛,冠心病,心绞痛,神经性头痛,早期突发性耳聋等症。心血宁片:主要成分:葛根、山楂。功能与主治:活血通脉,舒心降压。用于冠状动脉硬化心脏病、心绞痛、高血脂及高血压引起的颈项强痛等症。葛根岑连片:成分:葛根,黄芩,黄连,甘草。功能与主治:解肌,清热,止泻止痢。用于泄泻痢疾,身热烦渴,下利臭秽。1.3 葛根黄酮的临床研究葛根总黄酮类在水中的溶解度较低,如葛根素在水中溶解度仅为1.110-2 molL-1,葛根黄酮在体内吸收不完全,有50%以上以原形药物从粪便排出,生物利用度低,一般在服用 23wk甚至 23mo后才起效,
17、给病人服药带来不便。为了提高起其生物利用度,减少给药次数,增加病人顺应性,增加血药浓度平稳性,现在相继开发出新的葛根黄酮产品都着力于改善上述不利因素。葛属植物黄酮类化合物药理活性强,药效明显,临床应用广泛,是一类很有发展前途的药物。利用前药、软药等原理对其结构进行修饰改造,以改善其水溶性和脂溶性,改变其在体内的脂水分布系数,提高其生物利用度及选择性,最终增强其药理活性,将成为今后对葛属植物黄酮类化合物研究的重点如其临床使用的注射剂中需加入助溶剂,以提高溶解度。目前用于临床的葛根素注射剂配方中,只有加入较高浓度的丙二醇作为助溶溶媒时,才能达到该注射剂要求的药物浓度,这样不仅使制剂成本增加,而且由
18、于药液黏稠度较高,在制剂生产中较难过滤。研究发现,赖氨酸、精氨酸、组氨酸、烟酰胺、聚乙烯吡咯烷酮( PVP)能使葛根素在水中的溶解度增加12倍,可作为葛根素注射液处方中的助溶剂。同时,当前生产上尚难以获得纯度较高的葛根素原料药,用于临床的葛根素中含5% 10%的甲氧基葛根素,有人测定了甲氧基葛根素和葛根素的溶解度,分别为1. 7710 - 1 molL-1和1. 11 10 - 1 molL-1,发现随着甲氧基葛根素含量的增加,葛根素的溶解性明显升高且大于两者的溶解度之和,表明这两种结构相近的化合物有相互助溶作用,也提示随着葛根素提取分离工艺的改进,葛根素纯度将逐渐提高,溶解性则会随之降低。因
19、而有必要寻求提高葛根素溶解度的方法来扩大其临床应用。1.4 目前缓控释制剂的主要研究1.4.1 缓控释制剂的定义与类型缓释制剂(sustained-release system) 有时亦称长效制剂或延效制剂,是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程, 从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统, 动力学为一级释药。主要类型有: 不溶性骨架制剂、生物溶蚀性骨架制剂、亲水凝胶骨架制剂及缓释包衣制剂等。常见剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂等7,如阿司匹林缓释胶囊、硫酸吗啡缓释片等。控释制剂(controlled-release system) 能够控制药物释放速率使其符合药
20、物动力学需要, 保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定, 免除峰谷现象, 药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放, 动力学为零级或接近零级释药。主要类型有:定速释放制剂, 如骨架型、薄膜包衣型、渗透泵型、离子交换树脂型、包合物型、微球(囊)型等8缓控释制剂等;定位释放制剂, 如胃内滞留漂浮制剂、结肠释药制剂;定时释放制剂, 如通过调节聚合物材料的溶蚀度来实现在预定的时间内释放药物, 或用生理反馈原理和计算机调节技术来达到定时释药目的脉冲释药制剂 、膜控剂等。控释不仅包含缓释作用, 而且药物的释放控制在某一定值, 其动力学比缓释制剂有预见性和重现性。有时
21、把靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等也归属于广义的控释制剂范畴。Seong Hoon Jeong 9以水胶体分散乙基纤维素和聚醋酸乙烯酯共聚体作为流化床涂层,制定的缓释快速崩解片可以增加药物表面积的树脂复合,进而提高释放度。Nobuyuki Tanaka10等以蜂蜡和含有崩解剂的固体分散颗粒制备的尼伐地平崩解缓释骨架片(DCMT)通过实验证明了可以维持难溶性药物的吸收,达到缓释效果,并且证实了制备的制剂可以消除胃肠道的影响。Claudia Reitz 11用固体脂质挤压的方法并利用熔融技术制备的缓释制剂也有较好的应用。1.4.2 胃内滞留给药系统胃内滞留给药系统系指延长胃
22、内停留时间的一类制剂。一般来说,胃内漂浮滞留给药系统是根据流体动力学平衡原理设计,口服后该体系能较长时间在胃中呈漂浮状态而不受胃排空速率的影响。为达到漂浮的目的,制剂的密度一般须低于胃液的密度。但漂浮动力学研究表明,制剂的松密度并不是描述漂浮特性的最具权威性的参数,因为漂浮力的大小随时间而变化,且食物对制剂的潜在影响不可忽略。作为一种新型的缓、控释制剂,胃内滞留制剂不仅可以促进药物的吸收,而且也可以起到胃部靶向作用。其制剂按剂型大致上可以分为:漂浮片剂、漂浮胶囊剂、微球剂和微丸剂等。主要采用的技术包括:漂浮体系、膨胀体系、生物粘附体系及其他延迟胃排空的装置。Ninan Ma12等通过离子凝胶化
23、的方法,以碳酸钙作为气体形成剂,制备多单元浮动海藻酸钠微球,来提高药物包封率并通过把壳聚糖加入到凝胶介质中以及用涂层包封,可以使药物在胃肠中达到良好的漂浮性能。这种方法可以用于制备胃漂浮片。Srisagul Sung thong jeen 13等在多股的浮动给药系统的基础上形成的气体技术,延长了胃停留时间,并可以增加整体的生物利用度。王海刚14等制备壳聚糖包覆葛根素脂质体,采用逆相蒸发法制备葛根素脂质体,并用壳聚糖包覆,以延长药物在吸收部位的滞留时间而提高药物的生物利用度。1.4.2.1 漂浮型胃内滞留系统漂浮型胃内滞留系统主要指根据流体动力学平衡原理设计的、能够在胃液中保持漂浮状态的系统。一
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