GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展.ppt
《GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展.ppt(81页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、GIST分子靶向药物治疗疗效 评估的重要性及其进展,南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵,主要内容,概述 传统的RECIST标准 FDG-PET扫描 Choi标准及其优越性 总结,概述,胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是一组独立起源于胃肠间质干细胞的肿瘤,主要是由于c-kit癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化,细胞增殖分化失控形成的。 手术是GIST的首要治疗手段,但是术后有高达85%的患者出现复发、转移;而复发转移性GIST对化疗不敏感,同时也对放疗抵抗,治疗棘手。,概述,甲磺酸伊马替尼(STI571,格列卫)是第一个肿瘤分子靶向治疗
2、(MTT)领域的信号传导抑制剂,也是迄今为止经过5年以上的随访证实了安全性和有效性的酪氨酸激酶抑制剂。 选择性抑制KIT和PDGFR突变导致的酪氨酸激酶异常活动,有效地抑制肿瘤细胞生长。伊马替尼的出现,将晚期GIST患者的MST由19个月延长至57个月,CBR高达84%,从而开创了GIST乃至整个恶性肿瘤治疗的新纪元,概述,在恶性肿瘤的综合治疗中,除了手术和放疗之外,药物治疗是非常重要的组成部分,统称为“三架马车”。 在抗肿瘤药物治疗的临床实践和新药研究中,建立一个能够全面、客观、准确地反映治疗疗效的评价体系(包括观察指标、手段和标准等)特别重要。,概述,1981年,WHO组织制订了实体瘤近期
3、客观疗效的评价标准,即WHO (SWOG,UICC)标准,主要是根据肿瘤的大小(肿瘤双径的乘积)来作为疗效判断的依据,当时获得多国学者的认可并纷纷采用。 然而,WHO标准在使用中存在很大差异,不同研究的结果之间常常没有可比性。,RECIST标准,1994年,欧美的肿瘤研究组织(EORTC、美国NCI和加拿大NCI)共同成立了专门的工作组,对WHO标准进行修订; 1999年ASCO年会上,公布了经过讨论取得共识的RECIST标准(Response Evalua-tion Criteria in Solid Tumors),且发表于2000年2月Journal of the National Ca
4、ncer Institute。目前,已在临床研究和实际工作中广泛应用。,RECIST标准,RECIST标准仍然坚持以肿瘤缩小为疗效判断标准的基本原则,但是简化了肿瘤大小的测量方法,只测量肿瘤的最长径,用病灶最长径之和(肿瘤单径的和)来代替二维测量和径线乘积。 当时,RECIST标准的可行性和准确性在对4000多例GIST肿瘤患者的疗效评估中得到了验证。,RECIST标准,主要定义: 1).完全缓解(CR)是指肿瘤完全消失,在4周后得到确证; 2).部分缓解(PR)是指肿瘤缩小30%,在4周后得到确证; 3).疾病稳定(SD)是指没有达到PR或PD标准; 4).疾病进展(PD)则指肿瘤增大20
5、%,在此之前没有CR、PR或SD的证据。,依据肿瘤体积为标准的评估方法 WHO和RECIST标准比较,1.Green S et al. Invest New Drugs. 1992;10:239-253. 2.TherasseP et al. J Nat Cancer Inst.2000;92:205-216.,传统疗效评价标准的局限性,MTT药物是细胞的稳定药,不同于传统的细胞毒药物,不是以杀伤肿瘤细胞作为目标,而是以肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的大分子作为靶点,特异地作用于肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,同时对正常细胞的影响相对比较小。 肿瘤体积大小的变化不能够直接和及时
6、地反映MTT后肿瘤内部发生的生物学改变,尤其是细胞代谢状态或者活性的改变。,传统疗效评价标准的局限性,伊马替尼疗效的准确评估具有重要的临床意义 了解伊马替尼的效果,避免盲目治疗; 在伊马替尼中断后,肿瘤会迅速进展。 GIST药物治疗后,肿瘤体积的变化往往滞后; 由于肿瘤坏死液化,治疗早期可能会表现为体积增加,判断疗效时没有注意肿瘤密度的变化; 由于敏感性低,临床判断有效的患者比例(CR+PR %)可能低于实际发生的比例; 局部进展的患者,可能不一定伴有体积的变化。,传统疗效评价标准的局限性,随着伊马替尼等治疗和研究的不断深入,人们发现以肿瘤形态为基础的RECIST标准存在明显的局限性,往往明显
7、地低估了GIST患者接受伊马替尼治疗后真正的临床获益,不能准确而全面地反映患者的生活质量和生存状态。,传统疗效评价标准的局限性,在早年有关GIST的B2222等研究中,对于疗效判定就是直接采用RECIST标准,即完全是根据肿瘤大小来评估伊马替尼的治疗反应。 由于RECIST标准的敏感性低,判断伊马替尼有效的患者比例(CR+PR)可能低于实际;所以获得“SD”患者的生存获益与PR患者类似。,2,1. Blanke C et al. Presented at: 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 7. 2. Byrd DM et al
8、. J Clin Oncol. 2007;25(18S):558s. Abstract 10054.,1,B2222 II期试验:应用RECIST标准判断伊马替尼疗效,B2222 II期试验:Kaplan-Meier生存曲线,SD(n=23) 中位未获得,PR(n=98) 中位248周,PD (n=17) 中位36周,of CD. CI:confidence interval 可信区间;LL:lower limit 低限; N/A: not available 无效的;UL:upper limit 高限 Adapted with permission Blanke MD .Poster pre
9、sented at:42nd Annual Meeting of ASCO June 2-6.2006,百分比,总生存期,传统疗效评价标准的局限性,伊马替尼治疗GIST,早期体积变化小,而内部组织成分变化大,比如出血、坏死、囊变和钙化等; 由于肿瘤内出血和囊变等因素,可能导致某些有效病例在治疗早期,肿瘤的体积不减反而增大; 治疗过程中,瘤灶同时会发生体积、密度、肿瘤内结节及肿瘤血管的明显变化; CT扫描和根据RECIST评价中肿瘤小的体积变化有可能在GIST的疗效方面发挥重要作用。,GIST的囊性变,Desai J和Chen等学者发现,在伊马替尼治疗GIST的过程中,囊性变是肿瘤对治疗反应的一
10、个特征,因此提出了利用RECIST的标准结合CT表现出的囊性变来评价治疗的反应。 因此,将CT表现的模式分为5 种:局部进展(FP),广义上的进展(GP),广义上的囊性改变(GC),新的囊性病灶(NC)和新的实体病灶(NS)。,GIST的囊性变,定义: FP:单一病灶的进展,达到RECIST规定的PD标准或瘤内出现新的结节; GP:2个或更多瘤块达到PD; NS:出现一个或多个新病灶,其中有一个强化的病灶,有或无囊性成分。 GC:为在2个或更多瘤块中出现囊性变; NC:出现一个或多个相对低密度的新病灶,没有任何强化的成分。,GIST的囊性变,Desai J等研究回顾性分析了17例GIST,采用
11、伊马替尼治疗,随访11个月.如根据RECIST标准,8例无反应(PD),9例有反应(CR、PR和SD);而在CT表现上,9例有反应的患者中5例GC,1例NC,3例无任何变化。8例PD的患者分别表现为GP、FP和NS。GC/NC和CR/PR/SD的总生存时间优于GP患者(P = 0.0271)。 尽管上述研究在RECIST评估的基础上,更多地关注到肿瘤内部的变化对于疗效评估的重要性,但其本身不是一个量化的标准,并不能进行准确、客观和方便的评估。,新问题,今天,分子靶向治疗方兴未艾、发展迅速,,除了对于GIST陆续有舒尼替尼(Sutent)、CCI-779等新药不断问世,在其他许多肿瘤治疗领域也已
12、经带来了巨大的进步,应用日益广泛。 迫切需要在分子靶向治疗的研究和实践中探索建立一个能够客观、准确和比较全面地反映对肿瘤治疗效果的新的临床评估标准。,PET扫描,18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(18F FDG-PET)是以检测肿瘤组织的代谢改变为基础,利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显像的新技术手段。 目前认为, 18FDG-PET是评估肿瘤疗效最为敏感的方法之一。,PET扫描,GIST患者在18FDG-PET上对伊马替尼的反应表现为葡萄糖代谢的明显降低,这种降低通常发生在治疗后1个月,但是最早也可以在接受治疗后的24小时,甚至2个小时就有体现。 伊马替尼治疗疗效良好的GI
13、ST患者,18FDG-PET扫描SUVmax的绝对值通常下降至2.5以下,平均下降幅度超过90%。,PET扫描,Gayed 等同时采用FDG-PET和CT对49例复发或转移性GIST患者在接受伊马替尼治疗2个月后进行疗效评估: 结果:71.4%的患者中PET与CT显示了一致性,57.1%有反应和14.3%的患者显示缺乏疗效;仅在28.4%的患者中PET和CT评估产生了分歧。进一步的随访发现,PET在22.5%的患者中比CT更能准确地早期判断患者对治疗的反应;同时,研究也比较了PET、CT与临床表现的一致性的关系,,EORTC的PET标准,EORTC指南规定的18FDG-PET作为反应的生物标记
14、物的标准是: 1)完全代谢反应(CMR):所有病灶的SUVs 降低到周围组织的正常值以下。 2)部分代谢反应(PMR):SUVmax降低25%。稳定表现为SUV值在初值的25%以内。 3)进展:靶病灶的SUV值增加超过25%,最长径18FDG摄取超过20%或有新病灶产生。,PET检查比CT敏感,* EORTC的 PET评价标准(PR定义为所有病灶的SUV值大于25%),Stroobants S. et al. Eur J Cancer 39 (2003) 20122020,PET检查比CT敏感,研究已经表明,18FDG-PET检测对判定伊马替尼治疗转移性GIST的早期疗效具有高度的敏感性,且与
15、GIST患者的远期疗效明显相关。 18FDG-PET既可早期发现1015%的对伊马替尼治疗无效的患者,以避免继续无效治疗的高昂费用;又能防止仅凭肿瘤体积变化一项来“论英雄”,低估或者否认伊马替尼的实际疗效而导致不当停药。,PET检查比CT敏感,与18FDG-PET相比,CT检查在评估伊马替尼的疗效上则存在明显的缺点,其原因是治疗后肿瘤体积的变化往往滞后,常需数周或数月才能够在CT上反映出来,通常FDG-PET至少要比CT提早8周发现治疗起效。 同时,CT也会经常遇到不易判断的问题。,PET检查比CT敏感,Joensuu等观察到一些GIST肝转移的患者在治疗过程中肝脏出现新的病灶,如果根据传统的
16、评价标准,疗效评价应为进展。然而这些患者有可能是对治疗有反应,这些病灶有可能在治疗前表现为与周围肝组织等密度,对此CT不容易辨别。当继续伊马替尼治疗显效的时候,这些肿瘤的密度就有了改变,变成囊性化,因此更容易辨认。,55岁男性,GIST,腹腔多发转移,55岁男性,GIST,腹腔多发转移,A:治疗前,FDG-PET扫描 SUV max 为 9.59。 B:单剂400mg格列卫治疗后24小时FDG-PET扫描 (大约基线扫描后48小时),SUVmax值降至 2.47。,Clinical Nuclear Medicine. 2008;33(3):213-214.,CT扫描显示,胃小弯侧原发肿瘤灶(箭
17、头),原误诊为肠袢; (B) PET检查发现,胃小弯侧病灶局部糖代谢增强,认为是左肝叶转移灶; (C) 最终由PET/CT证实诊断,之后获得病理活检确认。,Antoch G et al. J Nucl Med 45:357-365, 2004,49岁 GIST肝脏转移,原发灶未明,PET扫描的缺点,尽管FDG-PET在肿瘤评估中具有诸多的优越性,但也有其局限性,需要特殊设备,检查费用昂贵,在许多国家和地区还不能作为常规检查。同时,值得注意的是临床上有20%的GIST患者在治疗前肿瘤病灶的葡萄糖摄取水平不可测量,呈低水平。 一项研究显示,在GIST的173个病灶中有36个病灶(21%),直径在1
18、.0到4.7cm之间,在治疗前显示不出葡萄糖的摄取;而在这36个病灶中有17个病灶(47%)的直径2cm。,56岁,男性,新诊断空肠GIST伴有肝脏和腹膜转移: A, 治疗前 CT显示多发弥漫性转移 (箭头)和边缘增强的病灶 (箭头); B, 3天后,FDG PET扫描显示没有可评价的葡萄糖摄取阳性的病灶。,Choi H et al. AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628.,PET扫描:假阴性,PET扫描,当CT检查不能得到可靠的诊断结果时,FDG-PET扫描检查可能起到重要的作用1; 需要注意:某些肿瘤病灶,在分子靶向治疗前进行 FDG-PET扫描检查
19、时,可能摄取较低量的葡萄糖2: 化疗或者其他药物的影响; 肿瘤生长的不均衡性(异质性)。,Stroobants S et al. EurJ Cancer. 2003;39:2012-2020.4. 2. Choi H et al. AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628.,PET-CT,目前认为,要准确评价MTT药物治疗肿瘤的客观疗效,不能仅以解剖影像学手段来确定药物效果,应同时结合形态学改变和分子功能显象,即主张采用分子影像学与解剖影像学、形态学与代谢学改变相结合的新手段。 PET-CT检查应运而生。单纯PET的解剖结构不清晰,而PET-CT将PET和C
20、T有机结合起来,优势互补, 将组织细胞的功能活动与解剖定位结合起来,清晰准确地锁定瘤灶并显示其代谢状态,因此, 与单独的PET和CT相比,能够提供更多的具有重要价值的信息。,四个评价手段比较,Choi: GIST新的评效标准,M.D.Anderson癌症中心放射科Choi副教授,首先报告了在伊马替尼治疗的GIST患者中观察到:CT的治疗后肿瘤密度的降低与FDG-PET扫描的SUVmax值下降具有显著的相关性; 因此,提出了GIST新的疗效评估标准:Choi标准。,伊马替尼治疗转移性GIST的 开放性III期多中心研究,2004年,Choi等参与了一项伊马替尼治疗转移性GIST的开放性III期多
21、中心研究。 研究目的:明确CT观察到的肿瘤密度的改变是否与FDG-PET观察到的葡萄糖代谢的改变具有相关性。,伊马替尼治疗转移性GIST的 开放性III期多中心研究,Choi等对于在M.D.Anderson癌症中心早期入组的36例转移GIST患者进行了回顾性分析,通过螺旋增强CT对伊马替尼治疗前和治疗2个月后的173个病灶进行了评估。 其中,29例患者在治疗前和治疗2个月后接受了FDG-PET检查,所有FDG-PET检查和CT检查相隔时间在1周内。肿瘤密度由CT检测中的衰减系数来确定,采用Hu(Hounsfield)单位。,伊马替尼治疗转移性GIST的 开放性III期多中心研究,结果:伊马替尼
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- GIST 分子 靶向 药物 治疗 疗效 评估 重要性 及其 进展
链接地址:https://www.31doc.com/p-2720515.html