GIST治疗最新进展:伊马替尼治疗失败后的治疗策略.ppt
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1、GIST治疗最新进展:伊马替尼治疗失败后的治疗策略,Jean-Yves Blay Inserm Unit 590 Centre Leon Berard and Centre Leon Berard & Uniiversit Claude Bernard Lyon, France,胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors, GIST),发病率低 (9-15/百万.年) Cajal细胞的前体细胞 CD117+, CD34+ 对细胞毒性药物耐药 在家族性和散发性患者中可见KIT & PDGFR突变,HES,CD117,Heinrich et al. Hum Pat
2、hol. 2002;33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR. 2003,GIST患者中KIT和PDGFRa突变,细胞膜,细胞浆,Exon 11 (67.5%),Exon 9 (11%),Exon 13 (0.9%),Exon 17 (0.5%),Exon 12 (0.9%),Exon 18 (6.3%),KIT,PDGFRa,总突变率: 87.2%,Exon 14 (0.3%),对伊马替尼敏感,Intergroup 62005临床试验: KIT exon 11 突变,55%,24%,4%,13%,3%,Maria Debiec-Rychte
3、r, 2005,缺失,缺失 + 插入,插入,插入+ 点突变,点突变,点突变 + 缺失,PDGFRA Exon 12 KIT Exon 13 KIT Exon 17,KIT Exon 9,PDGFRA Exon 18 D842V,KIT Exon 11,Wild-type,From C. Corless, M. Heinrich,KIT/PDGFRA的突变率北美III期临床试验,美国和欧洲临床指南比较:活检,美国NCCN指南: 可切除的肿瘤是否必须行活检 新辅助治疗前必须获得病理诊断 疑难病例建议至专科医院会诊 鉴别诊断:CD117免疫组化学检测 KIT阴性但高度怀疑GIST者-行基因检测,靶向
4、治疗出现以前GIST患者的预后,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,时间(月),生存率,0,50,100,150,200,腹腔复发 延迟性复发 20 years 中位OS 18个月 一旦复发,100%出现再次复发,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,1,2,3,4,5,时间(年),伊马替尼400 mg,伊马替尼800 mg,化疗,病例数,352,353,82,死亡,106,113,73,预期2年,76%,72%,26%,OS S0033 US trial,Rankin et al, ASCO 2004,(years),0,1,2,3,4,0,10,20,30,40,
5、50,60,70,80,90,100,O,N,Number of patients at risk :,Treatment,67,118,94,53,11,68,130,113,67,22,400 mg,800 mg,(years),0,1,2,3,4,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,O,N,Number of patients at risk :,Treatment,26,27,9,3,0,21,31,20,9,0,400 mg,800 mg,Intergroup 62005 trial - PFS 患者根据突变类型分类:Kit exon 11或9突变,Ki
6、t exon 11 突变 Kit exon 9 突变 GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。,P = 0.0013,Meta分析:S0033+62005,III期随机化,多中心,国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表达CD117的GIST患者中的疗效,主要终点: OS (US-CDN) / PFS (EU-AUS),PD, progressive disease.,随机化,Years,0,1,2,3,4,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,400 mg (818 patients),800 mg (822 patient
7、s),Estimated hazard ratio: 0.89 in both studies,PFS,OS,0,1,2,3,4,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,400 mg (818 patients),800 mg (822 patients),Years,KIT exon 9突变,KIT exon 9突变: 400 mg / 800 mg 其他患者: 400 mg / 800 mg,PFS,KIT exon 9突变,KIT exon 9突变: 400 mg / 800 mg 其他患者: 400 mg / 800 mg,OS,BFR 14 临床试验
8、- 试验设计- 2002年5月,Blay et al, ASCO 2004-2005, JCO 2007,晚期GIST C-KIT+,停止,CR PR SD,伊马替尼400 mg/d,伊马替尼直至PD,进展,CR,如可手术 手术 PD则加量至600-800 mg/d,CT: - 连续3个月 - 3个月一次,12个月,PFS,Updated May 2007,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,时间(月),Probability,Log-rank test : p = 0.0001,连续服药组,
9、17 evts / 26 patients,中位PFS: 29个月,停药组,29 evts / 32 patients,中位PFS: 6.1个月,BFR14 3年时随机者的PFS,Rate of PD at 6 months: 47% at 1 year: 85% at 9 months: 64% No death,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,Months,Probability,Log-rank test : p = 0.0013,连续服药组,1 evts / 24 patients,1
10、-year PFS: 91.7% (CI95 = 76.0 - 100.0),停药组,12 evts / 25 patients,1-year PFS: 20.2% (CI95 = 0.0 - 43.7),BFR14 - 1年或3年后停药者的PFS,发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异 中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生?,PFS 继发性耐药,May 2007,Probability,比较美国和欧洲的治疗指南:晚期GIST,美国NCCN指南: 起始剂量400 mg/d(exon 9突变者 800 mg/d) 治疗至出现最佳疗效 如果可手术是否需要手术?,伊马替尼, GIST和假性疾病进展,
11、03/01,04/01,06/01, 肿瘤内出现一结节 进展前6个月 鉴别: 局部进展 多灶性进展,肿瘤缩小但疾病进展,尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤,然而仍可出现耐药,约90%的GISTs患者伴有KIT或PDGFR-a1突变 目前伊马替尼是治疗转移性GIST的一线治疗药物 然而最近研究报道:2 11%的患者对伊马替尼原发性耐药 绝大多数患者出现继发性耐药 (中位治疗失败时间2024个月) 约7%的患者不可耐受伊马替尼 伊马替尼治疗失败后,可通过新的靶向药物阻止突变的激酶信号传导,从而控制疾病进展。,1Corless C, et al. J Clin Oncol 2004;22:381338
12、25 2Verweij J, et al. Lancet 2004;364:11271134,继发性耐药的机制,耐药靶点 新的突变 exon 11: n=22 (60%) exon 9: n=3 (65%) exon 13: n=1 (100%) PDGFR: n=1 (100%) 例如 exon 11突变: T670I ( T305I, bcr-abl) exon 13突变: V654A (ATP pocket) exon 17突变: D816H exon 17突变: D820Y/A exon 17突变: N822K exon 17突变: Y823D exon 17突变: D842D,KIT
13、,exon 9,exon 11,exon 13,exon 17,伊马替尼耐药的GIST,KIT或PDGFRA,RAS-GDP,细胞核,线粒体,BCLXL,SRC,STAT1+3,RAS-GTP,SAPK,BAD,?,MAPK,X,X,X,抑制 mTOR,抑制KIT,肿瘤进展后的治疗策略,鉴别局灶和多灶性肿瘤进展 局部进展: 局部手术+继续靶向治疗 多灶性进展: 全身治疗:二线治疗,ESMO consensus guidelines Ann Oncol 2005,From A. Gronchi, Milano,伊马替尼800mg/d后肿瘤进展,疾病稳定后手术(n=23) 疾病局部进展后手术(n=
14、32) 疾病广泛进展后手术(n=14),Raut CP et. al., J Clin Oncol 24:2325-2331, 2006,From A. Gronchi, Milano,VEGFR-2,VEGFR-1,VEGFR-3,PDGFR-a,CSF1R,KIT,FLT3,PDGFR-b,SU11248 (苹果酸舒尼替尼): 多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂,抑制多个酪氨酸激酶受体,Mendel DB et al. Clin Cancer Res 2003;9:327337 Pfizer Inc. Data on file,N,H,O,N,H,F,N,H,O,N,Heinrich et
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