氟伐他汀钠分散片的研制及质量标准的研究.doc
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1、氟伐他汀钠分散片的研制及质量标准的研究Preparation and studies of quality standard offluvastatian sodium dispersible tablets班级 学生姓名 学号 指导教师 职称 导师单位 论文提交日期 2009年11月11日 徐州工业职业技术学院毕业设计(论文)任务书课题名称氟伐他汀钠分散片的研制及质量标准的研究课题性质 毕业专题实验班 级 学生姓名 学 号 指导教师 导师职称 一选题意义及背景氟伐他汀钠(Fluvastatin Sodium),为第一个完全经化学合成的3羟基3甲基戊二酰辅酶。A(HMGCoA)还原酶抑制剂类降
2、血脂新药,与普伐他汀类似,其无需代谢转化而直接具有药理活性。本品与胆酸螯合剂如消胆胺联用,可降低低密度脂蛋白的胆固醇(LDLC)的作用,与烟酸类联合使用特别适于难治性高胆固醇血症,与苯扎贝特(bezafibrate)等苯氧芳酸降脂药物联用也可显著提高疗效。此外,本品也试用于冠脉粥样硬化及其冠心病的防治。口服剂型有片剂。片剂对于老人、儿童以及吞咽困难患者的给药有诸多不便,将氟伐他汀制成分散片,便于携带,口服方便,且溶出、吸收较普通片剂要快。分散片既可整片吞服又可用水将其均匀分散后按需要准确分剂量服用。解决的主要问题:(1)分散片处方的优化;(2)分散片质量标准的建立。学生在毕业设计环节应对以前学
3、习的药物化学、药物制剂、药物分析测试、试验方法设计及讨论、药物制剂的质量标准的拟定等进行综合学习。通过毕业设计,学生了解新型制剂的研究开发和生产过程。二毕业设计(论文)主要内容:(1) 根据文献,设计分散片处方和确定分析测试方法;(2) 片剂的制备、处方优化和讨论;(3) 质量标准的研究及讨论。三计划进度:9.28 9.30 ,10.10-10.11 文献查阅及撰写文献综述;10.12 11.06 实验、分析测试及结果分析与讨论;11.09 11.13 论文写作及答辩。四毕业设计(论文)结束应提交的材料:1、实验记录本及相关文献。2、毕业设计任务书及论文真实性承诺书。3、毕业论文打印稿和电子稿
4、。指导教师 教研室主任 2009年 9 月 25 日 年 月 日摘 要氟伐他汀钠,为3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂,抑制胆固醇生物合成中的限速酶,从而抑制HMG转化为甲羟戊酸。氟伐他汀钠可以降低冠心病的发病率和病死率、还可以降低其他原因心血管疾病的病死率;可显著降低慢性肾功能不全患者的低密度脂蛋白、胆固醇;对型糖尿病血透患者长期应用氟伐他汀可防止动脉生物力学的进一步恶化,即使对血脂正常患者也会产生有益作用。氟伐他汀钠现有剂型包括:普通片剂、缓释片、胶囊剂。本研究研究制备氟伐他汀钠分散片并拟定质量标准。氟伐他汀钠分散片是由主药氟伐他汀钠和其他辅料如崩解剂、填充剂、粘合剂等制
5、备而成。因为主药含量较少(10mg),采用空白颗粒法制备氟伐他汀钠分散片,不仅工艺简单,而且含量均匀。先通过初步筛选确定一些组分的含量,再通过正交实验,以崩解时间作为考察指标,确定其他组分的含量,得到最佳的工艺配方。最佳处方组成为糊精8%、淀粉32%、预胶化淀粉5%、微晶纤维素(MCC)40%、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)5%、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)10%。以80%的乙醇溶液为湿润剂。工艺采用空白颗粒压片法制分散片,包括制软材、制粒、干燥、整粒、混合、压片。对氟伐他汀钠分散片的质量标准进行了拟定,分散片的片重为0.17.5%,硬度为3-5kg/cm2 ,崩解时间为140s左右,氟伐
6、他汀钠含量在10mg。建立HPLC方法测定氟伐他汀钠分散片含量的方法。色谱柱:THERMO C18(4.6250mm,5m),紫外检测的波长:305nm,流速:1.2mL/min,进样量:20L, 流动相:0.01M磷酸氢二钠(pH=3.0)乙腈为40:60。氟伐他汀钠在0-100g mL-1范围内呈现良好的线性关系,Y=3.45311107X-5107.9184(R2=0.9999),含量测定的相对标准偏差为1.008%。平均回收率100.04%,RSD=0.28%。本研究制备的氟伐他汀钠分散片符合分散片的质量标准,拟定的质量标准全面,含量测试方法简单,快速、准确、重现性好。关键词: 氟伐他
7、汀钠 分散片 含量测定 空白颗粒 正交设计AbstractFluvastatin sodium, 3 - hydroxy -3 - methyl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors, inhibit cholesterol biosynthesis rate-limiting enzyme, thus inhibiting HMG into mevalonate. Fluvastatin sodium can reduce the incidence of coronary heart disease and mortality, but als
8、o reduce other causes of cardiovascular disease mortality; can significantly reduce the chronic renal failure patients low-density lipoprotein cholesterol; on hemodialysis patients with type Fluvastatin long-term application of biomechanics to prevent further deterioration of arteries, even in patie
9、nts with normal blood lipids also have a useful role. Fluvastatin sodium formulations available, including: regular tablets, Sustained Release Tablets , capsules. Preparation of this research study of fluvastatin sodium dispersible tablet and develop quality standards.Fluvastatin sodium dispersible
10、tablet is the main drug fluvastatin sodium and other accessories, such as disintegrating agents, fillers, adhesives prepared from. Because the main ingredients less (10mg), prepared with blank particles of fluvastatin sodium dispersible tablet, only simple technology, and content uniformity. First t
11、hrough the initial screening to determine the content of some components, then the orthogonal experiment, to collapse time as the indexes to determine the content of other components, the best technology formula. The best prescription composition of 8% dextrin, starch 32%, 5% pre-gel starch, microcr
12、ystalline cellulose (MCC) 40%, carboxymethyl starch sodium (CMS-Na) 5%, low-substituted hydroxypropyl fiber factor (LS-HPC) 10%. 80% ethanol as wetting agent. Process using a blank particle dispersible tablet legal system, including the system of soft material, granulation, drying, whole, mixed, pre
13、ssed.On the fluvastatin sodium dispersible tablet quality standards were developed, dispersible tablet weight was 0.1 7.5%, hardness 3-5kg/cm2, disintegration time of about 140s, fluvastatin sodium content of 10mg. To establish HPLC method for determination content of flvastation sodium dispersible
14、tablets. Thermo C18 column was used and the mobile phase was 0.01M disodium hydrogen phosphate and acetonitrile (40:60), Flow rate was 1.2mL/minute, Wavelength was UV at 305nm and the sample volume was 20L. The flvastation sodium concentration had good liner relationship from 0-100g mL-1, Y=3.453111
15、07X-5107.9184(R2=0.9999). Determination of the relative standard deviation of 1.008%.The average recovery was 100.04%,RSD=0.28%. Prepared in this study of fluvastatin sodium dispersible tablet meet dispersible tablet quality standards, develop quality standards for a comprehensive. The method was si
16、mple, fast, accurate, and precise, could be use to determine content of fluvastatin sodium dispersible tablets.Keywords: flvastation sodium dispersible tablet determination of content blank particles Orthogonal design目 录第一章 前 言11.1 氟伐他汀钠结构11.2氟伐他汀钠的药理作用11.3 氟伐他汀钠现有的剂型及氟伐他汀钠分散片剂型选择11.4 分散片的特点21.5氟伐他汀
17、钠分散片的优点21.6分散片的制备的方法21.6.1 湿法制粒21.6.2 干法制粒31.6.3空白颗粒31.7本试验工艺的流程31.8 处方优化41.9分散片的质量检查4第二章 实 验 部 分52.1 实验仪器与药品52.1.1 实验仪器52.1.2药品52.2空白颗粒湿法造粒工艺62.2.1 分散片工艺流程图62.2.2 制片工艺流程62.2.3 压片工艺82.3片剂的成型及其影响因素82.3.1 药物的可压性92.3.2 粘合剂和润滑剂92.3.3 水分92.3.4 压力92.4制备总工艺92.5处方优化102.5.1片剂常用的辅料102.5.2 崩解剂的初步选择122.5.3 填充剂的
18、初步选择122.5.4正交试验法142.6分散片的质量标准拟定152.6.1 片剂的质量检查152.6.2 片剂含量HPLC测量方法172.6.3 仪器精密度试验182.6.4标准曲线的绘制192.6.5 加样回收率232.6.6 稳定性实验232.6.7 含量测定24第三章 讨 论273.1 分散片制备方法的选择273.2 分散片处方中辅料的选择273.3 分散片处方优化方法的选择273.4 分散片硬度的考察273.5 分散片处方中微晶纤维素的用量考察283.6 分散片处方中润滑剂的选择和用量283.7 分散片处方中各组分用量的确定方法283.8 分散片在制备的过程中应注意的事项283.8.
19、1压片时出现裂片283.8.2崩解剂的加入方法的选择293.8.3分散片的片重差异超限293.8.4分散片的辅料使用前的处理293.9 分散片中氟伐他汀钠的含量测定293.10 如何确保分散片的溶出度29第四章 结 论314.1分散片的处方优化结果314.2分散片的制备工艺流程314.3分散片的质量标准314.3.1片剂检查314.3.2硬度检查324.3.3崩解度检查324.3.4分散片含量HPLC测量32参考文献33致 谢34徐州工业职业技术学院论文真实性承诺及指导教师声明35附录:3633第一章 前 言第一章 前 言1.1 氟伐他汀钠结构 氟伐他汀钠,英文名:Fluvastatin So
20、dium,为3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂,抑制胆固醇生物合成中的限速酶,从而抑制HMG转化为甲羟戊酸。1.2氟伐他汀钠的药理作用(1)氟伐他汀钠不仅可以降低冠心病的发病率和病死率、还可以降低其他原因心血管疾病的病死率。 (2)氟伐他汀钠可显著降低慢性肾功能不全患者的LDL胆固醇。对2型糖尿病血透患者长期应用氟伐他汀可防止动脉生物力学的进一步恶化,即使对血脂正常患者也会产生有益作用。(3)氟伐他汀钠可显著降低首次成功接受经皮冠脉干预(PCI)术后病人发生主要心脏事件的危险,口服氟伐他汀80 mg/日(844例),连续治疗34年,无主要心脏事件(包括心性死亡、非致命性心肌梗
21、死或再次接受冠脉内干预) 为主的转归,生存时间显著长于安慰剂组,伴有糖尿病的病人发生主要心脏事件的危险降低更明显。有资料显示降低血小板活性的作用与胆固醇水平持续下降不呈平行关系。(4)氟伐他汀钠在有效调脂的同时,也有改善胰岛素抵抗的作用。可能与其降低内皮素,改善内皮功能,扩张小动 脉,增加骨骼肌血流量,提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性,从而改善了周围组织对葡萄糖的利用有关。1.3 氟伐他汀钠现有的剂型及氟伐他汀钠分散片剂型选择氟伐他汀钠现有剂型包括:普通片剂、缓释片、胶囊剂。片剂对于老人、儿童以及吞咽困难患者的给药有诸多不便,将氟伐他汀钠制成分散片,便于携带,口服方便,且溶出、吸收较普通片剂要快
22、。1.4 分散片的特点分散片又称水分散片, 系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。对于分散片来说,它兼具口服片剂和口服液体制剂的优点,稳定性好,便于携带,服用方便等优点外,分散片具有分散状态佳,崩解时间短、吸收快,生物利用度高,不良反应少。分散片可吞服、咀嚼、含吮,也可置于水中分散后单独服用或与果汁、牛奶等同服,尤其适合老人、幼儿和吞服固体困难的患者。1.5氟伐他汀钠分散片的优点将氟伐他汀钠制成分散片,口服方便,便于携带,又因为干燥固体剂型,体积较小、致密,受外界空气、光线、水分等因素的影响较少且吸收较普通片剂要快。氟伐他汀钠分散片既可整片吞服又可用水或其他液体将其均匀分散后按需要准确分
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