SCLC方案修订.doc
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1、恩度联合EC方案治疗SCLC随机、开放、对照、多中心临床试验方案恩 度(重组人血管内皮抑制素注射液)恩度联合EC方案治疗SCLC随机、开放、对照、多中心临床试验方案(方案编号:SIM-69) 临床方案设计:上海交通大学医学院附属胸科医院江苏先声药物研究有限公司临床组长单位:上海交通大学医学院附属胸科医院研究负责人:廖美琳陆舜统计单位: 上海泰格医药科技有限公司研究申办单位:上海先声药业有限公司申办单位地址:上海市南汇区周祝公路317号监查单位:江苏先声药物研究有限公司监查单位地址:南京市玄武区玄武大道699-18号联系人:王鹏联系电话/传真: 025-85566666-1735 1381387
2、4698E-mail: 原始资料保存:江苏先声药物研究有限公司方案撰写日期:方案修订日期:2008-82008-12 恩度联合EC方案治疗SCLC随机、开放、对照、多中心临床试验方案 目 录 前言 研究目的 研究总体设计 研究性质 总样本量 研究对象 入选程序 入选标准 排除标准 研究方法 试验药品 化疗药品 药品发放与管理 用药方案 治疗时间 伴随用药 研究期间不可使用的药物 研究期间可同时使用的药物 关于心电图改变后的用药 观察指标及评价标准 研究终点目标 观察项目 入组前的检查 研究期间的检查 研究结束后的检查 研究周期时间窗3555555567788811121212121212131
3、3141415 目 录 疗效观察 毒副反应观察 结果评定 不良事件 伦理规范 知情同意 伦理规范及政策法规 质量保证 对申办者的要求 对研究者的要求 数据处理及资料保存 病例报告表(CRF) 建立数据库 统计分析 资料的保存10.临床研究进度11.临床申办单位12.病例分配附录附录一:临床研究流程图附录二:身体状况评分标准(PS评分标准)附录三:实体瘤RECIST近期客观疗效标准附录四:NCI 一般毒性反应标准 第3版附录五:肺癌症状量表(LCSS):观察者量表附录六:肺癌症状量表(LCSS):病员量表附录七:AJCC ( 6th Edition ) 肺癌临床分期附录八:知情同意书样本1515
4、151618181819191919191920202020212223242539404143恩度联合EC方案治疗SCLC随机、开放、对照、多中心临床试验方案1前言小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占所有肺癌的15%-20%。SCLC可分为局限期(Limited disease)和广泛期(extensive disease)两期。局限期的特点是肿瘤局限于一侧胸腔内,包括有锁骨上或前斜角肌淋巴结转移和同侧胸腔积液。广泛期的特点是病变超过局限型范围。2/3以上 SCLC患者确诊时已为广泛期,若不治疗中位生存期仅为612周,联合化疗后可达79个月。在过去的20年中
5、,广泛期SCLC的治疗罕有突破性进展。目前广泛期SCLC的标准化疗方案为足叶乙甙联合顺铂或卡铂(EP/CE),其有效率高达70%以上,对于经环磷酰胺/阿霉素/长春碱(CEV)治疗失败的患者有效率仍可达40%左右,并且该方案顺应性很好。第三代新药与铂类联合能否超越EP/CE而成为SCLC新的标准治疗方案还需要更多循征医学证据。1971年Folkmn J提出肿瘤生长依赖血管形成的观点,开创了一个新的研究领域。血管内皮抑素通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡,发挥抗血管生成作用;另外,还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性,多靶点发挥抗血管生成作
6、用,间接导致肿瘤休眠或退缩。目前认为抗血管生成治疗具有化疗所不具有的特点:靶向血管不易产生耐药性;肿瘤血管内皮细胞的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制;不会对骨髓和造血器官产生毒性;抗血管生成治疗可应用到多种恶性肿瘤治疗中,具有广谱性。正是由于抗血管生成药物具有上述优点,该类药物与化疗的联合治疗肺癌正越来越受到关注。ECOG4599试验将NSCLC分为两组,分别接受泰素+卡铂(PC)或泰素+卡铂+贝伐单抗(PCB)治疗,结果显示PC组客观有效率10%,PCB组为27%(P0.0001),PCB组的MST高于PC组(12.5m VS 10.2m,P=0.007),提示抗VEGF单抗对NSCL
7、C有效。重组人血管内皮抑素(恩度)联合NP治疗晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究表明,恩度+NP能显著提高总RR、CBR、中位TTP和QOL。恩度与NP联合具有协同作用,且不明显增加化疗的不良反应,表明恩度与化疗联合是一安全、有效的。ZD6474(抑制VEGFR-2 TK和EGFR TK)的初步研究也提示对NSCLC有效。SCLC生长迅速,肿瘤血管丰富,表明其肿瘤新生血管生成旺盛。Lucchi等发现高表达VEGF的SCLC患者的生存期明显比低表达患者差(Eur J Cardio-Thorac Surg 21:1105, 2002)。最近关于血管内皮抑素治疗神经内
8、分泌肿瘤患者的II期临床研究得到的初步结果显示,影像学评价的疗效:5% 的患者疗效MR,62% 的患者SD (n=37)未观察到明显的毒性反应,而小细胞肺癌正是这样一种具有神经内分泌特性的肺部恶性肿瘤。近来国外学者们纷纷将研究重点聚焦于SCLC的抗肿瘤血管治疗上,正进行的研究有:ECOG 3501将广泛期SCLC分为两组,分别接受EP方案和EP+贝伐单抗治疗;NCIC BR.20试验将化疗/放疗达到CR/PR的SCLC分为两组,分别接受ZD6474或安慰剂治疗。在安全性方面,I期临床研究中,恩度单次静脉滴注30-210mg/m2和连续28天静脉滴注7.5-30mg/m2,对心率、呼吸、血压、体
9、重等生命体征均无明显影响。血尿便常规、肝肾功能等各项化验指标,单次给药前后、连续静脉滴注给药前、给药第15天、给药结束时及给药结束2周后均无显著差异。表明恩度注射液单次静脉滴注30-210mg/m2和连续静脉滴注7.5-30mg/m2对人体是安全的。在I-III期临床研究中,共有470例晚期非小细胞肺癌患者使用了恩度,常见的药物不良反应主要有心脏不良反应。用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌,绝大多数不良反应经对症处理后可以好转,不影响继续用药,极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有30例(6.38%),主要表现为用药后第2-7天内发生心肌缺血,心脏不良反应均
10、为I、II度或轻中度不良反应,未危及患者生命,其中6.4%的患者症状比较明显,但均为可逆性,且多数不影响本品的继续使用,不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1%。常见的心脏不良反应症状和窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等,常见于有冠心病、高血压病史患者。由于抗血管生成治疗的靶目标是肿瘤血管内皮细胞,通过抑制新血管生成间接抑制肿瘤细胞生长和转移,因此其用药方式也应符合内皮细胞的生理特性。抗新生血管治疗是一个长期、慢性的治疗过程,临床研究发现 Endostatin 低剂量、持续给药比大剂量给药效果更好。目前恩度已经获得国家SFDA批件,准许
11、进行恶性肿瘤的临床药物试验(批件见附件)。由于血管内皮抑素具有广谱、低毒特性,对神经内分泌肿瘤有效,与化疗联合具协同作用,而广泛期SCLC的疗效还有待进一步提高,因此有必要对血管内皮抑素联合化疗治疗SCLC作深入研究。 研究目的观察恩度联合EC化疗治疗SCLC的安全性和有效性,并对恩度联合化疗的给药方式作比较,以期提高患者的疗效和顺应性。 研究总体设计研究性质开放、随机、对照、多中心的探索性临床研究。总样本量本试验按1:1:1设计,试验组例数各为40例,对照组40例。共计划入组120例患者。 研究对象 入选程序凡符合入选标准的受试者首先要在了解试验详情后签署知情同意书。 当受试者完成入组前所有
12、检查并合格时方可正式入组。 入选标准l 年龄:1875岁l 经组织学或细胞学证实的小细胞肺癌,广泛期或因合并症不适合/不愿意放疗/手术的初治SCLCl 预期生存期大于12周l 患者必须具备理解并自愿签署知情同意书的能力l ECOG体力状态评分为0到2l 至少有一个明确的可测量肺部肿瘤病灶(按RECIST标准,应用常规技术,病灶直径长度20mm,或螺旋CT10mm)。l 实验室化验指标必须符合下列要求:血液学:白细胞4.0109/L、中性粒细胞2.0109/L、血小板计数100109/L、血红蛋白95g/L。肝功能:血清胆红素低于最大正常值的1.5倍;ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。 排
13、除标准l 心血管疾病史:充血性心力衰竭纽约心脏病协会( NYHA)标准 II级、活动性冠状动脉疾病患者(在入组前6个月以前发生心肌梗塞者可入组)、需要治疗的心律失常(允许服用受体阻滞剂或地高辛)l 活动性的严重临床感染(NCI-CTCAE 3.0版本2级感染标准)l 需要药物治疗(如类固醇或抗癫痫剂)的癫痫患者l 脑转移的患者l 异体器官移植史l 有出血倾向或凝血功能紊乱表现的患者l 需要进行肾脏透析的患者l 曾在入组本研究前5年以内的患小细胞肺癌以外的其它肿瘤。除外:宫颈原位癌、已治愈的基底细胞癌、已治愈膀胱上皮肿瘤l 经积极治疗后仍未能控制的高血压(指收缩压150mmHg或舒张压90mmH
14、g)l 血栓形成或栓塞(最近6个月内出现过包括暂时性缺血性发作在内的脑血管意外)l 首次使用研究药物前4周内出现CTCAE 2级的肺出血l 首次使用研究药物前4周内出现CTCAE 3级的其它部位出血l 严重的未治愈的伤口、溃疡或骨折l 未纠正的脱水l 妊娠或哺乳的患者l 药物滥用以及医学、心理学或社会条件可能干扰患者参与研究或对研究结果的评估有影响l 已知或怀疑对受试药物过敏或对给予的本试验相关任何药物过敏l 任何不稳定的状况或可能危及患者安全及影响其对研究的顺应性l 依从性差的患者l 研究者认为不宜参加本试验者。 退出标准l 受试者出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况;l 受试者不愿继续试验
15、;l 受试者妊娠;l 研究者认为其他原因受试者不适于继续治疗。 剔除标准l 严重违反病例入组标准者;l 入组后严重违反治疗方案;l 无任何检测记录可供评价;l 治疗过程合用方案禁止使用的其它化疗药物。 研究方法 试验药品 药品来源恩度(重组人血管内皮抑制素注射液),由山东先声麦得津生物制药有限公司生产(国药准字:S20050088)。 药品规格和性状本品为无色透明液体,15mg/3ml/支(2.4105U/支),采用3.0ml预灌封注射器包装,PVC吸塑泡罩密封包装,每次临用前拆除一支。 使用方法静脉给药,加入250500ml生理盐水中,匀速静脉点滴,滴注时间34小时。本品每天给药一次,每次7
16、.5 mg /m2(1.2105U/m2)。 药品质量每批药品均经山东先声麦得津生物制药有限公司质量保证部门检验合格,并出具产品检验报告,提供药品生产日期、批号、有效期。本品的质量检验标准已经过中国药品和生物制品检定所审核。 药品贮存于28避光保存和运输,有效期18个月。 药品标签每支试验药品外包装上都贴有标签,内容包括药物名称、数量、编号、规格、批号、用法用量、贮存、有效期、生产企业、申办单位等项目。 化疗药品 药品来源足叶乙甙注射剂与卡铂注射剂均由患者购买。 使用方法足叶乙甙(E):80mg/m2,每周期d1-5给药,21天为1周期。卡铂(CBP):AUC5,每周期d1给药1次,21天为1
17、周期。药品发放与管理本研究采取竞争入组、随机分配方式,各中心研究者若有符合入选、排除标准的患者报至申办单位负责人,负责人根据统计单位制作的随机表,按编号顺序依次发放药品。各中心要有专人负责保管并填写领取和使用记录。监查员要定期检查药品的使用和记录情况,为了避免药品混用,每个包装均采用整体固封设计,每次使用只拆除一支。用药方案:给药方案l 联合治疗1组:恩度(7.5mg/m2/天,d1d14连续给药14天)联合足叶乙甙、卡铂(足叶乙甙80 mg/m2 ,d1-5 卡铂 AUC=5,d1)l 联合治疗2组:恩度(7.5mg/m2/天,d1d21连续给药21天)联合足叶乙甙、卡铂(足叶乙甙80 mg
18、/m2 ,d1-5 卡铂 AUC=5,d1)l 化疗组:足叶乙甙联合卡铂(足叶乙甙80 mg/m2 ,d1-5 卡铂AUC= 5,d1)内生肌酐清除率计算公式:男性:(140年龄)体重(Kg) / 0.818血清肌酐(mol/L)女性:(140年龄)体重(Kg) / 0.96血清肌酐(mol/L)卡铂剂量(AUC5)(mg)5内生肌酐清除率25患者在接受下一周期的治疗前必须符合以下标准:l 中性粒细胞绝对值1.5109/Ll 血小板计数100109/Ll ALT、AST和胆红素CTC 2级毒性标准l 其它非血液学毒性(除脱发外)评估恢复至CTCAE 2级毒性标准l 神经系统毒性评估恢复至CTC
19、AE 2级毒性标准l 所有不良事件均应按照NCI CTCAE 3.0版进行分级剂量推迟及剂量调整减少/暂停后续周期的化疗l 在研究的任何阶段都可以因为不良事件而减少/暂停用药l 剂量调整应根据某周期中不良反应或实验室检查异常的最高分级进行l 允许暂停足叶乙甙和卡铂治疗的最长时间为3周,在此期间症状减轻至 CTCAE 2级或以下。对在基线期(筛选期)就伴有大于CTCAE 2级毒性反应的患者,改为要求症状减轻至基线期水平l 因治疗相关不良事件导致需要暂停足叶乙甙和卡铂或恩度治疗3周以上,并经最佳支持治疗仍未能控制的患者应退出该研究l 如果患者在化疗阶段由于治疗相关的不良事件而需要入院,在症状恢复前
20、应停用所有的研究药物(恩度、足叶乙甙、卡铂)l 需要对任何一种研究药物(恩度、足叶乙甙、卡铂)进行2个级别以上减量的患者应退出该研究在化疗阶段药物剂量调整的一般指导原则l 在化疗期间,足叶乙甙和卡铂的剂量调整方案与恩度不同l 足叶乙甙和卡铂根据其药物毒性同时减量或延迟给药l 在一些病例中,足叶乙甙、卡铂和恩度都要进行剂量调整,而有时一些病例则仅需调整或延迟化疗或者恩度的剂量l 如果根据指导原则恩度不必减少剂量但患者需要延迟化疗周期,可在研究者的判断后继续应用恩度l 在化疗阶段,一旦减少剂量,则不能再增加任何化疗药物即足叶乙甙和卡铂的剂量足叶乙甙、卡铂和恩度的剂量调整l 发生血液学和非血液学毒性
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