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1、执业药师考试辅导 药物化学 第一章抗生素按结构类型分4类(作用机制)1、-内酰胺类(抑制细菌细胞壁的合成)19/332、大环内酯类(干扰蛋白质的合成)3、氨基糖苷类(干扰蛋白质的合成)4、四环素类(干扰蛋白质的合成)按结构类型 分4类(作用机制 ) 第一节-内酰胺类基本结构特征: (1)含四元-内酰胺环,与另一个含硫杂环拼合。青霉素类基本结构是6氨基青霉烷酸(6-APA),头孢菌素类是7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)(2)2位含有羧基,可成盐,提高水溶性(3)均有可与酰基取代形成酰胺的氨基青霉素类6位,头孢菌素类7位酰胺侧链引入,可调节抗菌谱、作用强度、理化性质(4)都具有不对称碳,具旋光性青
2、霉素母核:(3个手性原子)2S、5R、6R头孢霉素母核:(2个手性原子) 6R、7R一、青霉素及半合成青霉素类(一)青霉素G(青霉素钠或青霉素钾)1、结构特点:(见前)6位侧链含苄基,2位为羧基。有机酸不溶于水,成钠盐(刺激小)或钾盐注射剂 母核上:3个手性碳,2S,5R,6R2、性质不稳定:内酰胺环不稳定,酸、碱、发生-内酰胺环的破坏(1) 不耐酸 不能口服 (2 )碱性分解及酶解碱性或内酰胺酶 生成青霉酸不能和碱性药物(如氨基糖苷类)一起使用细菌产生内酰胺酶,不耐酶 ,产生耐药性 3、过敏反应外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留蛋白质多肽类杂质;内源性过敏原来自于生产
3、、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合,生成的高分子聚合物反应,过敏原的抗原决定簇:青霉噻唑基 交叉过敏,皮试后使用! 4、青霉素半衰期短,排泄快,与丙磺舒(抗菌增效剂)合用总结青霉素的缺点:1、不耐酸,不能口服 发展广谱青霉素6位侧链具有吸电子基团 (发展成耐酸的青霉素)2、不耐酶,引起耐药性 发展耐酸青霉素侧链引入体积大的基团 ,阻止酶的进攻 (发展成耐酸的青霉素) 3、抗菌谱窄 发展耐酶青霉素侧链酰基的位引入极性大的基团,如氨基 (发展成光谱的青霉素) 发展半合成青霉素 药物名称词干:西林半合成青霉素这个考点的学习方法:共4个代表药氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林 1、药物名称记
4、词干“西林”,双环基本结构2、性质同青霉素3、结构特点记与青霉素的区别(6位不同取代基)4、其它各自的特点(一)氨苄西林青霉素1、氨基增加碱性,4个手性碳,临床用右旋体2、化学性质同青霉素,可发生各种分解3、含游离氨基具有亲核性,极易生成聚合物(类似物的共性,如阿莫西林)4、对酸稳定,可口服给药5、第一个广谱青霉素,不耐-内酰胺酶 (二)阿莫西林 氨苄西林1、结构类似氨苄西林,苯环4位酚羟基2、同氨苄西林,四个手性碳,R右旋体 3、性质同氨苄西林,可分解和聚合,聚合速度快4、同氨苄西林,不耐-内酰胺酶 (三)哌拉西林 1、是氨苄西林引入极性较大的哌嗪酮酸的衍生物2、在氨基上引入极性大基团,改变
5、抗菌谱,可抗假单孢菌。3、对酸不稳定,口服给药易被胃酸破坏,不能从胃肠道吸收,注射给药 (四)替莫西林 6位有甲氧基,对内酰胺酶空间位阻,具耐酶活性。小结词干“西林”二、头孢菌素及半合成头孢菌素类共性:结构特点:比青霉素稳定(双键与氮原子的未共用电子对形成共轭,为四元环和六元环的稠和,张力较青霉素小)临床应用特点:对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交叉过敏半合成头孢菌素类 词干:头孢 XX这个考点的学习方法:共8个代表药:头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢克肟、头孢曲松、头孢呋辛、硫酸头孢匹罗1、药物名称记词干“头孢”,双环基本结构2、重点掌握头孢氨苄3、其它代表药结构特点记
6、住与头孢氨苄的区别(3位和7位有不同取代基)4、其它各自的特点(一)头孢氨苄1、结构特点:3位甲基,7位侧链氨基(同氨苄西林)2、性质:除共性,对酸稳定 3个手性碳3、其它特点:对头孢菌素C 3位原来的乙酰氧基进行结构改造,明显改善抗菌效力和药代动力学性质(二)头孢羟氨苄1、结构特点:头孢氨苄的苯环对位羟基 2、临床特点:口服吸收好,排泄速度慢,作用时间长(三)头孢克洛1、结构特点:头孢氨苄的3位Cl取代 2、临床特点:改善药代动力学,氯原子亲脂性比甲基强,口服吸收优于氨苄西林 (四)头孢呋辛 特点:1、3位氨基甲酸酯,2、7位顺式的甲氧肟基 甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用,因此耐酶,对
7、耐药菌作用强。3、本身口服吸收不好,注射给药。做成头孢呋辛酯可口服。(五)头孢克肟 特点:1、3位乙烯基 2、7位顺式的乙酸氧肟基,耐酶3、侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点4、不良反应为肠道功能紊乱,需停药(六)头孢曲松 特点:1、7位顺式的甲氧肟基,耐酶;7位氨基噻唑是第三代;3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮,酸性强的杂环,产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。2、可以通过脑膜,在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病 (七)头孢哌酮钠头孢氨苄特点:1、3位硫代甲基四氮唑杂环2、7位氨基上哌嗪二酮(同哌拉西林) 3、亲水性提高其抗菌性,显示良好的药代动力学性质(八)硫酸头孢匹罗
8、 特点;1、7位同头孢曲松 (伯NH2,仲NHR,叔NR1R2) 2、3位甲基上引入含有正电荷季铵基团,能迅速穿透细菌的细胞壁,增强与青霉素结合蛋白(PBPs)结合,作用快,抗菌谱广。3、季铵,故口服不吸收,注射 小结词干:头孢三、b-内酰胺酶抑制剂 经典的b-内酰胺类抗生素 非经典的b-内酰胺类: 碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环b-内酰胺类 -内酰胺酶是细菌产生的酶,使某些-内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前被酶分解失活,是细菌产生耐药性的主要机制。设计酶抑制剂,解决耐药性按结构分两类 1、氧青霉烷类克拉维酸钾(1)第一个b-内酰胺酶抑制剂作用机制特点:自杀性机制的酶抑制剂,不可逆
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