希舒美在社区获得性肺炎治疗中作用.ppt
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1、希舒美 在社区获得性肺炎治疗中作用,北京医院 孙铁英,对于住院CAP患者 非典型病原的地位?需要治疗?,近年来,美国呼吸道感染的发病率与日俱增1 下呼吸道感染的发生率约有 2-5百万例 30-40%CAP患者需要住院治疗1 尤其是非典型病原菌的发病率逐渐增多,已成为CAP住院患者主要致病菌之一,CAP住院患者发病率逐年上升,Hoban DJ et al. Expert Rev Anti infect Ther. 2006;4:973-980. ATS/IDSA. Clin Infect Dis. 2007;44:S27-S72.,CAP病原中非典型病原菌发病率普遍升高,全球的总体发生率为22%
2、1,欧洲:21%,美国: 22% 加拿大:22%,拉丁美洲:21%,亚洲:20%1-23.5%2,非洲:20%,Forest W.A et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093. Ngeow YF et al. Inter J Infect Dis. 2005;9:144-153.,(N=4337),非典型病原菌感染在CAP住院患者中占重要地位,2003.12-2004.11我国CAP患者病原体检测结果1,N=126,N=63,N=56,N=40,N=62,刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.,阳性率(%),
3、非典型病原体在CAP中作用研究,研究概况: 资料来自全球两大综合数据库 共纳入4337例CAP患者 比较覆盖或不覆盖非典型病原体两种治疗方案对以下指标的影响: 达到临床稳定的时间 住院时间 总死亡率和CAP相关死亡率,Forest WA et al. Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093,覆盖、不覆盖非典型病原菌:临床预后,不覆盖非典型病原体,覆盖非典型病原体,差异(),7天内达到临床稳定,14天内出院,30天内出院,出院,5.3,2.1,- 0.30,- 6.9,Forest WA et al. Am J Respir Crit Care
4、 Med. 2007;175:1086-1093.,治疗未覆盖非典型病原菌患者死亡率更高,P0.01,Forest WA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.,治疗CAP时覆盖/未覆盖非典型病原菌患者总体死亡率比较1,N=2220,N=658,未覆盖,覆盖,死亡率(%),早期覆盖非典型病原菌可降低患者死亡率,24h内覆盖非典型病原菌患者30天死亡率比较1,Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466473.,P=0.002,覆盖,未覆盖,n=1408,n=601,死亡率(%),对于非典型病原的
5、覆盖 使用大环内酯?还是其他?,肺炎链球菌肺炎患者联合应用抗生素治疗的五年死亡率比较1 20年 美国西弗吉尼亚州95/138例,联合大环内酯类治疗更为有效,Mufson MA et al. Am J Med. 1999; 26: 34s-43s.,联用大环内酯类可显著降低肺炎链球菌性肺炎患者的五年死亡率,-内酰胺类,-内酰胺类+非大环内酯类,-内酰胺类+大环内酯类,93- 97,20,40,60,80,100,0,88- 92,83- 87,78- 82,93- 97,88- 92,83- 87,78- 82,93- 97,88- 92,83- 87,78- 82,死亡患者数,生存患者数,患者
6、死亡率,病例数(人),个案死亡率(%),n=51,n=25,n=12,n=64,n=27,n=49,P=0.8,P=0.01,P=0.51,经验应用大环内酯类治疗中重度CAP患者平均住院时间比较1,早期使用大环内酯类可显著缩短住院时间,Stahl JE et al. Arch Intern Med. 1999;159:2576-2580.,住院时间(天),初始抗感染治疗方案,肺炎伴菌血症患者的结局,在院病死率 30天病死率 住院天数 出院后30天内再住院率 出院目的地,2209例CAP伴菌血症,初始抗感染治疗方案与患者结局的关系,联合大环内酯的患者预后改善 而非氟喹诺酮,Metersky ML
7、 et al. Chest. 2007;131:466-473.,联合大环内酯类与氟喹诺酮类治疗CAP死亡率比较1,氟喹诺酮类和四环素类对改善患者预后无统计学意义,Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.,联合大环内酯的患者预后改善 而非氟喹诺酮,足疗程联合大环内酯类覆盖非典型病原菌与死亡率关系1,足疗程覆盖非典型病原菌可降低死亡率,Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.,联合希舒美是最常用的治疗方案1,Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.,对于联合希
8、舒美理由 抗菌谱?药代?安全?其他?,希舒美具有强大的抗菌活性1,Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:449-462.,希舒美可有效覆盖,典型菌,非典型菌,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.,健康志愿者口服/静脉给予希舒美500mg后的 血清药物浓度曲线1,希舒美血清浓度高,确保临床疗效,10.00,1.00,0.10,0.10,0,10,20,30,40,50,60,70,时间(h),静脉给药,口服给药,血清药物浓度(mg/L),
9、希舒美高浓度、长时间持续存在于呼吸道组织及肺泡巨嗜细胞中1,希舒美具有卓越的组织穿透性,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.,希舒美500mg qd. 克拉霉素500mg Bid. 红霉素500mg Tid. 安慰剂Tid分别连续3天静脉滴注 * 希舒美局部反应较克拉霉素明显偏低 (p0.05). * 希舒美胃肠道反应较红霉素明显偏低 (p0.05).,Zimmermann T et al. Clin Drug Invest. 2001;21(8):527-536.,希舒美-良好的安全性,静脉给药治疗后出
10、现的不良反应1,发生率(%),*,*,*,*,0,20,40,60,80,100,希舒美,克拉霉素,红霉素,安慰剂,局部炎症,胃肠道反应,0.6,0.5,0.8,0.7,0.9,1.0,1,2,3,希舒美*,安慰剂,红霉素,克拉霉素,天,希舒美500mg qd. 克拉霉素500mg Bid. 红霉素500mg Tid. 安慰剂Tid分别连续3天静脉滴注 * 希舒美与克拉霉素比较中止治疗的发生率明显偏低(p 0.05).,Zimmermann T et al. Clin Drug Invest. 2001;21(8):527-536.,希舒美组患者全部完成治疗1,希舒美-良好的安全性,完成治疗,
11、对于联合希舒美理由 大环内酯类治疗CAP的临床获益!,肺炎球菌对大环内酯类耐药发生率相对较低或低水平外排机制耐药的地区 耐药发生率高和高水平甲基酶耐药的地区如欧洲南部和亚洲,Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21,大环内酯类治疗CAP的临床获益,权威指南推荐,大环内酯类 + 一种头孢菌素,严重的CAP住院患者,与其他能覆盖非典型病原体的治疗(如氟喹诺酮类)相比,含大环内酯类的方案: 获益快 受益程度大 降低死亡率更明显,Amsden, G. W. (2005). Journal of Antim
12、icrobial Chemotherapy 55, 10-21,大环内酯类治疗CAP的临床获益,研究目的: 评估首选抗生素治疗对30天死亡率,住院费用和住院时间的影响 研究方法: 回顾研究44814例CAP患者 给药方案: 头孢曲松、其他头孢菌素、氟喹诺酮类、大环内酯类或青霉素单独使用 一种内酰胺类或氟喹诺酮类药物与一种大环内酯类联合使用,Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11,大环内酯类治疗CAP的临床获益,研究结果(单药治疗): 大环内酯类患者病死率最低(2.2%,与头孢曲松相比,P0.005),Brown, R. B. et al.(200
13、3).Chest 123,1503-11,各种抗生素单用的死亡率,大环内酯类治疗CAP的临床获益,研究结果(二联治疗组): 头孢曲松+大环内酯类与所有其他组相比,降低LOS(平均4.98天与5.6-6.5天,p0.005),降低费用(7900与9700-11300美元,p0.005),Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11,大环内酯类治疗CAP的临床获益,Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11 Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemot
14、herapy 55, 10-21,大环内酯类治疗CAP的临床获益,病死率的受益比氟喹诺酮覆盖非典型病原体的方案更为突出 可能是由于大环内酯类抗感染特性之外的其他作用所致,对于联合希舒美理由 阿奇霉素抗炎双向作用!,阿奇霉素的研究已证明其具有双相作用: 给药后立即出现的中性粒细胞对颗粒物质产生应答的脱颗粒和氧化爆发,可增加内源性宿主防御机制,对药物本身的直接抗菌活性是一个补充 阿奇霉素治疗方案结束后几周,第二或第三房室中仍有足够的药物,并持续转移至局部或循环系统的中性粒细胞中,抑制中性粒细胞活性,并促进其凋亡,进而减轻局部炎症,促进感染恢复,Amsden, G. W. (2005). Journ
15、al of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21,阿奇霉素具有双相作用,研究目的: 测定阿奇霉素对中性粒细胞功能和循环炎症介质的作用 研究方法: 12名健康志愿者 标准欧洲成人CAP3天方案:阿奇霉素500mg/天3天 治疗前及治疗后2.5小时,24小时和28天采血 对中性粒细胞进行离体分析,Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89,阿奇霉素具有双相作用,研究结果: 给予阿奇霉素后,其在中性粒细胞中的浓度最高,且持续可达给药28天,Culic, O. et al
16、. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89,阿奇霉素具有双相作用,研究结果: 给予阿奇霉素后,迅速引起中性粒细胞脱颗粒(反映在血浆中髓过氧化物酶活性增高),Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89,阿奇霉素具有双相作用,研究结果: 给予阿奇霉素后,氧化爆发迅速增强,Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89,细胞色素C方法检测PMN中PM
17、A诱导的过氧化产物的生成,PMN中PMA诱导的过氧化产物的生成,PMN:中性粒细胞;PMA:十四酰佛波乙酸酯 *P0.01与基线相比,右图是通过细胞色素C法和荧光法测定PMA诱导的过氧化产物的生成量。图中显示,在给药后2.5小时和24小时,过氧化产物的生成最多,随后逐渐下降,到28天时,过氧化产物的生成最与基线相似或更低。如右图所示,阿奇霉素具有双相作用,研究结果:给予阿奇霉素后,中性粒细胞凋亡逐渐增加,Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89,凋亡,每1000个WBC中凋亡细胞数,*P0.01与
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