常用调脂药-教学课件.ppt
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1、常用调脂药物的合理应用,南昌大学第二附属医院 李 萍,调脂治疗应考虑的问题,治疗目标 - 纠正脂蛋白异常 - 动脉粥样硬化的血管并发症 药物作用机制 药物的其他作用 联合治疗,调脂药物的治疗靶点, 降低TC和(或)LDL-C水平: #抑制细胞内Ch合成:HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类) #抑制肠道内Ch吸收:胆酸螯合剂,依折麦布(ezetimibe) #改变LDL的结构和代谢:普罗布考 降低TG水平: #抑制VLDL-C合成:烟酸类、贝特类 #增加脂蛋白脂酶活性:贝特类、烟酸 #抑制肝脏合成TG:n-3多不饱合脂肪酸 升高 HDL-C水平: 贝特类、烟酸类,治疗靶点:,TC/LDL-C,一
2、、他汀类,作用机制:竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A 还原酶(HMG-COA还原酶),使肝脏内源性 胆固醇合成减少。 降脂效果:主要降低TC、LDL-C,兼降TG,轻度 升高HDL-C。 种类:洛伐他汀(美降之),辛伐他汀(舒降之), 普伐他汀(普拉固),氟伐他汀(来适可), 阿托伐他汀(立普妥) 现代中药血脂康(主要成分为洛伐他汀),不同剂量他汀对血脂的影响,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 TC LDL-C HDL-C TG ( mg) (mg) (mg) (mg) (mg) % % % % 10 20 20 40 22% 27% 4-8% 10-15% 10 20 4
3、0 40 80 27% 34% 4-8% 10-20% 20 40 80 32% 41% 4-8% 15-25% 40 80 37% 48% 4-8% 20-30% 80 42% 55% 4-8% 25-35%,他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时,其降低TC的幅度仅增加5%,降低LDL-C的幅度增加7%。,他汀类药物常用剂量和最大剂量,常用剂量 (mg/日) 最大剂量* (mg/日),阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,80 80 80 40 80 20,国产血脂康:1.2g/日(含洛伐他汀1
4、0mg) *根据我国SFDA批准的各产品说明书,10 20 20 10-20 40 5-10,14年循证历程彰显他汀价值,极低LDL-C水平患者应用他汀可改善生存率,LDL-C60mg/dl (n=6,107),其中CHD(43%)、DM(47%) 平均随访时间: 2.01.4年,Circulation. 2007;116:613-618.,1,.9,.8,.7,存活比例,0,500,1000,1500,他汀,非他汀,P=0.001,时间(天),未调整因素:HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96 因素调整后:HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80,2
5、007回顾性分析:老年患者使用他汀,安全性与年轻患者相当,Jane Armitage Lancet Published Online June 7, 2007,虽然高龄老年患者使用他汀可能增加肌病风险,但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中,即使80岁以上的老年患者,他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。,1985-2006年发表的与他汀治疗相关的众多文献,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,他汀类药物常见不良反应,肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 他汀禁忌:胆汁郁积和活动性肝病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛,失
6、眠,抑郁 消化不良,腹泻,腹痛,恶心等消化道症状,单用标准剂量的他汀类药物治疗,很少发生肌炎 多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢,因此,同用其他与CYP药物代谢系统有关的药物时会发生不利的药物相互作用,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物
7、 心血管药物 (华法令,钙离子拮抗剂, 氯吡格雷,贝特类,地高辛,烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ),阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀,来适可,不良反应,药物积聚,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,氟伐他汀 瑞舒伐他汀,药物间相互作用,研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症(1.5% vs 1.7%),John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,T
8、NT(治疗达新目标): 主要研究结果,强化降脂不能带来更多临床获益,p0.001,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,p0.001,p0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,高剂量阿托伐他汀(80mg)组的肝酶异常增加了6倍 不良事件和停药的发生率也明显增加。,TNT研究的安全性结果,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,他汀类药物的肝脏毒性:转氨酶升高,发生率1%到2% 多发生于开始用药3个月之内 剂量依赖性 降低剂量或停药后可恢
9、复 肝毒性:肝酶升高超过正常上限3倍 无肝衰竭的报道,肝酶升高呈剂量依赖性:阿托伐他汀的试验数据,Newman et al. Am J Cardiol. 2003;92:670. Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F.,0.28,0.13,0.12,0.4,0.89,患者比例 %,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,80 mg,(N = 3131),40 mg,(N = 1983),20 mg,(N = 2542),10 mg,(N = 6093),安慰剂,(N = 1789),中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管
10、病杂志 2007; 35: 390-413.,AST/ALT3 ULN 定期监测:4-8周 停药后每周复查,直至恢复正常,处理?,他汀类药物的肌毒性,定 义,肌痛(Myalgia):肌肉疼痛,压痛和或无力。CK正常或轻度升高 肌炎(Myositis):肌肉炎症,表现为肌肉无力和/或CK升高 肌病(Myopathy):肌肉疼痛,压痛和无力,伴有CK升高(10xULN) 横纹肌溶解(Rhabdomyolysis): 急性严重和广泛的骨骼肌损伤,肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中, 出现肌红蛋白血症,肌红蛋白尿和CK升高至少 10x ULN以上、 发生率:大约是0.1%,与剂量相关,危害:肌病未及时被
11、发现,仍继续用药,则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭 横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,他汀相关肌病的高风险人群,高龄患者(尤其大于80岁,女性多见); 体型瘦小,虚弱; 多系统疾病 合用多种药物:贝特类、环孢霉素、抗真菌药、大环内酯 抗生素等 围手术期 合用某些药物和饮食 剂量过大,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,CK5 ULN 出现严重情况和急性情况 败血症,创伤,大手术,低血压,抽搐,何时暂停他汀调脂?,依据指南进行
12、危险分层和个体化治疗 高危人群包括冠心病及其等危症,降脂目标为100mg/dl 极高危人群包括ACS患者,缺血性心血管病合并糖尿病患者,降脂目标为80mg/dl 长期服用是提高达标率的关键 应关注药物的不良反应和相互间作用,积极谨慎使用他汀,二、胆酸鳌合物(树脂类),LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,作用机制:在肠道内能与胆酸呈不可逆结合,因而阻碍胆酸的肠肝循环,促进胆酸随大便排出体 外,阻断胆酸中胆固醇的重吸收,胆酸螯合剂,降脂效果:主要降低TC和LDL-C,不降TG 种类:考来烯胺(消胆胺4g)、考
13、来替泊(降胆宁 5g) 剂量:消胆胺 16-24 g/日; Colestipol 20-30g/日 分 2剂 不良反应:常见不良反应有胃肠不适、便秘,影响 某些药物的吸收。 禁忌症:异常脂蛋白血症和TG400(4.52) TG200(2.26),胆固醇吸收抑制剂,作用机制:抑制胆固醇和植物固醇的吸收 降脂效果:降低TC和LDL-C 种类:依泽麦布 用量: 10mg/d, LDL-C约降低18%;与他汀合用 可加强 不良反应:最常见的不良反应为头痛、恶心; 少数患者有CK和转氨酶升高。,血脂学领域在期盼中进入2008,探索通过抑制胆固醇吸收抗动脉粥样硬化新途,ENHANCE 研究 (依泽麦布),
14、探索通过抑制胆固醇吸收抗动脉粥样硬化新途径,2008年1月15日,ENHANCE 研究发表: 725名家族性高胆固醇血症患者 随即接受依泽麦布10mg+辛伐他汀80mg Vs 辛伐他汀80mg 随访2年 主要终点:颈动脉IMT对比基线的变化,ENHANCE:基线LDL水平及治疗后下降百分比,Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008.,ENHANCE:主要终点( CIMT的变化),Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE tria
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