当前HBV感染的治疗问题.ppt
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1、进展,与,挑战,当前慢性 HBV 感染的治疗问题,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,关于HBV的已知和未知,HBV感染肝细胞的病理生理过程 知之甚少,HBV cccDNA 的稳定性,HBV的异质性,HBV的感染过程,HBV 的 “庇护所”,胆管上皮细胞 肾小球系膜和血管襻内皮细胞 胰岛细胞 外周血单个核细胞(PBMC),作用:慢性 HBV 感染的发展、感染的再活动、 移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发,Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135,HBV cccDNA,每个感染肝细胞
2、核中含3040cps,形成 稳定的 cccDNA 池 (Minichromosome) 调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA 抑制HBV复制的药物即使长期应用也不 能清除 cccDNA 即使 HBsAg 血清转换,肝脏内仍有 HBV DNA 和 cccDNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komori M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Research 2002; 55:381,HBV 的异质性 基因型,基因型 * 血清
3、型 地理分布 A adw2 ayw1 西北欧、北美、非洲 B adw2 ayw1 中国、东南亚 C adw2 adrq+ adrq- ayr 中国、远东 D ayw2 ayw3 地中海区、印度、中东 E ayw4 西非 F adw4q- adw2 ayw4 中南非、波利尼西亚 G adw2 法国、美国 * 根据 HBV 全序列中核苷酸差异8% * 不同基因型的重组和转换现象 Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003;
4、 38:S90,HBV 基因型的临床意义,自发性 HBeAg 血清转换 B 型早于 C 型,肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性 C 型高于 B 型 (45岁),对干扰素治疗应答 A 型优于 D 型 B 型优于 C 型,Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 Sumi H, et al. Hepatology 2003; 37(1):19 Yuen MF, et al. Hepatology 2003; 37(3): 562,HBV 的异质性 变异和突变,HBV DNA多聚酶不具备校正活性 变异可见于HBV序列的任何部分 循环中的病毒可存在许
5、多准种(quasispecies) 任何与已发表的野生型序列不同的变异 均可称为“变异株”(variant) 只有在特定的选择压力下出现的并且被证实 有特殊表型者称之为“突变株”(mutant) Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,HBV多聚酶YMDD基序中,M 204 I/V 变异, 后者常伴有 L 180 M变异 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,具有临床意义的几种突变株,S基因“a”决定簇 G 145 R 变异,与抗HBs 的亲和力降低,前C区 G1896A 变异,TAG
6、 为终止密码子,C区启动子 A1762T 和 G1764A 的双变异, 前C区mRNA的产生减少,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,宿 主 的 免 疫 应 答,我国人感染HBV起于幼龄期,长期免疫耐受性,疾病谱的多样性,清除感染肝细胞的复杂性,免疫清除的双刃性,慢性乙肝是严重的进展性疾病,每年有2.7%以上的无症状病毒携带者发展为慢性乙肝(亚洲大约有7,000,000人) 每年有9%以上的慢性乙肝患者出现肝硬化 每年有5%以上的肝硬化患者发展为肝癌 中国每年有超过三十五万人死于慢性乙肝的并发症如肝功能衰竭和肝癌等,慢性乙肝:病毒持续感染导
7、致的 一种不断进展的疾病,急性感染,慢性携带者,缓解,30-50 年,慢性肝炎,稳定,疾病进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿性 肝硬化 (死亡),病人 存活率 (%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,乙肝肝硬化的五年存活率,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,14%,55%,终末期乙肝的唯一有效治疗 肝移植 提示应早期抗病毒治疗,De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630,我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动
8、,慢性HBV感染的自然病程,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,慢性HBV感染,HBsAg + HBsAg ,HBeAg + HBeAg 抗HBc + 抗HBc ,HBeAg + HBeAg 非活动性 抗HBs 抗HBs + 抗HBs 慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA阳性率高 HBsAg 很低,DNA阳性率中等 可能已恢复 仍有低水平DNA,DNA阳性率低 感染已恢复 标志物消失 极少为变异株 不产生标志物,Conjeevaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204
9、 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243,疾病谱的多样性,疾病谱与血清HBV DNA 水平,标志物阴性 (按血库筛查标准) HBsAg -, 抗-HBc + HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常 HBsAg +, HBe-血清转换 (自然或治疗后转换) HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT ,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1010,1011,HBV DNA (
10、copies/mL),10%,CD8+ CTL,巨噬细胞,NK细胞,CD4+ Th,Th1-IFN、TNF、IL-2,Th2-IL-4、5、6、9、10,CD95L(fasL) TNF,溶细胞性,清 除 HBV 的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染HBV的肝细胞,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV 复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,70年代保肝、降酶、退黄 80年代干扰素疗法、免疫调控药 90年代后期第一代核苷类药
11、(拉米呋啶) 多数患者肝功能好转 一年后血清转换率干扰素 多数患者肝组织学改善 延长疗程可使50%患者发生血清转换 治疗问题的出现(耐药 变异 反跳),乙肝治疗的进展(一),乙肝治疗的进展(二),21世纪初 新的抗病毒药 长效干扰素 第二代核苷类药 新的治疗方案(联合用药),目前的治疗水平,“保肝”、降酶的利与弊,免疫调节剂,实施抗病毒治疗的难度,正确认识 HBeAg 的血清转换,正确选择抗病毒治疗的适应证,甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的 降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗 无效者 部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,“保肝”、降酶药大多缺乏基础药
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