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1、第三章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,药动学(pharmacokinetics,PK),研究机体对药物的处理,包括吸收、分布、代谢、排泄(ADME)四个过程以及体内药物浓度随时间变化的规律性,学习目标,掌握药物转运、吸收、分布、代谢、排泄过程的基本规律。 熟悉影响药动学的因素、血药浓度的动态变化和主要药动学参数 了解房室模型、多次用药的药时曲线,第一节 药物的体内过程,ADME系统 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),消除,一、药物的跨膜转运,(一)转运方式 1.被动转运 2.主动
2、转运 3.其他转运方式,一、药物通过细胞膜的方式:,1、被动转运 (Passive transport)下山转运 药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧转运 特点: 转运可达动态平衡 不需要载体 不消耗能量 影响药物跨膜转运最主要的是药物的溶解性和解离度,被动转运,弱酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 弱碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障(ion trapping): 非离子 极性低,疏水,溶于脂,可通过膜 离子 极性高,亲水,不溶于脂,不通过膜,弱酸性和弱碱性药物在不同环境中的吸收排泄情况 药 物 环境 解离 吸收 排泄 弱酸
3、性 酸性 弱酸性 碱性 弱碱性 酸性 弱碱性 碱性,少,少,少,少,少,少,多,多,多,多,多,多,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium):pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?,?,问 题,2主动转运 (Active transport) 必须依赖机体提供的转运系统(载体和能量)进行的转运,
4、特点: 逆浓度梯度,上山转运 需要消耗能量 需要载体 有饱和现象,有竞争性抑制现象,二、药物的体内过程 1吸收 (Absorption):从给药部位进入体循环,不同给药途径吸收速度依次为: 气雾吸入腹腔注射舌下 肌内 注射皮下注射口服皮肤,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,1、口服给药,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀
5、释 dilution,药物在吸收过程中部分被胃肠道 和肝脏内的某些酶灭活代谢 ,导致进入体循环的药量减少,这种现象称为首过效应。,首过效应 (First pass eliminaiton),代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除,2、注射给药,静脉注射(iv ) :直接将药物注入血管 肌肉注射和皮下注射 (im and sc) 被动扩散滤过,吸收快而全 毛细血管壁孔半径40,大多水溶性药可滤过,3、吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速 肺泡表面积大(100-200m2) 血流量大(肺毛
6、细血管面积80 m2 ),4、经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油,2. 分布 (Distribution),药物吸收后随体循环到达机体各组织器官中的过程,1、血浆蛋白结合(Plasma protein binding),可逆性 药理活性暂时消失 特异性低:竞争抑制,分布和竞争抑制,2、局部器官的血流量 再分布 3、体液的pH值和药物的解离度 4、特殊屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier) 局部用药,血脑屏障,胎
7、盘屏障,三、生物转化 biotransformation 药物代谢 metabolism,药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变 转化的结果 1.灭活:药理活性下降或消失,转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外,是药物从机体消除的方式之一,2.活化 前体激活 代谢激活 母体和转化物均有活性 药物转化不是解毒 生物转化的方式 I相反应:氧化、还原、水解 - 使多数药物灭活 II相反应:结合 - 形成水溶性代谢物,生物转化的主要酶系统,1.专一性酶 MAO、AchE 2.非专一性酶 肝药酶:存在于肝细胞微粒体中,促使药物生物转化的混合功能酶系统,主要是细胞色素P-450酶系统CYP,肝药酶的
8、特点,1.多态性 2.个体差异大 3.活性有限,可发生竞争抑制 4.酶活性可受其他药物等因素影响 加强肝药酶活性酶诱导剂:苯巴比妥 抑制肝药酶活性 酶抑制剂:西咪替丁、乙醇等,酶的诱导和抑制,四、排 泄(excretion),药物或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程 排泄途径 1. 肾脏 最主要的排泄器官 1).肾小球滤过 2).肾小管分泌 非特异性转运机制 3).肾小管重吸收,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),Kidney,2.胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteral c
9、irculation) 有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁,随胆汁排入小肠后又被水解为游离药物,并被小肠上皮细胞重新吸收进入门静脉,这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,3.肠道排泄 4.其他途径排泄 乳腺:乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺 :利福平 肺脏:挥发性药物,如乙醇,第二节 体内药量变化的时间过程,一、药时曲线 C-T curve,给药后药物随时间的变化而变化 以时间为横坐
10、标,以药物浓度(或对数浓度)为纵坐标绘出曲线图,称为药物浓度时间曲线图(concentration-time curve,C-T curve),简称药时曲线,药时曲线 吸收分布相、消除相 峰浓度Cmax 达峰时间Tmax MEC、MTC AUC Area under curve 药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积,吸收分布过程,峰浓度(Cmax) 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡,起效,代谢排泄过程,中毒浓度,典型药时曲线图,达峰时间(Tmax) 给药后达峰浓度的时间,多为2(1-3)hrs,三、药物消除动力学,1一级动力学(first-orderkinetics) 单位时间内体内
11、药物浓度按恒定比例消除 2零级动力学(zero-orderkinetics) 单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除,一级消除动力学(线性动力学),一级消除动力学的特点 (1)定比消除 (2)半衰期恒定,与血药浓度高低无关 (3)纵坐标取对数时,时量关系曲线消除相呈直线 大多数药物属此类消除,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,零级消除动力学,零级消除动力学特点 1.定量消除;以最大消除量消除 2.t1/2不恒定,随给药量而改变 3.消除曲线是直线,纵坐标取对数时变为曲线,四、药动学的重要参数,生物利用度(F) 表观分布容积(Vd) 血浆半衰期(t1/2), 相对生物利用度:不同
12、制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,一)、生物利用度(Bioavailability) 血管外给药后能被吸收进入机体全身循环的程度和速度,绝对生物利用度:,三个药厂生产的地高辛,二)、清除率 (Clearance) 来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除,反映肝肾功能 单位:L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式: CL = A/AUC,三)、表观分布容积 (Volume of distribution),静脉注射一定量药物进入血浆达到动态平衡后,按测得的血浆药物浓度计算体内的药物总量应占有的体液容积 VdA/
13、C0=FDC0 Vd非体内生理空间,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重, 全身总体液量:46L,Drug Volume (L/70kg) 阿的平(Mepacrine) 40 000 氯喹(Chloroquine) 17 000 苯丙胺(Amphetamine) 300 普萘洛尔(Propranolol) 250 氨茶碱(Theophylline) 30 甲苯磺丁脲(Tolbutamide) 6,意义: 推测药物在体内的分布范围 Digoxin:0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉(包括心肌,其浓度为血浓30倍)和脂肪组织,四)血浆半衰期 h
14、alf life time,血浆半衰期( t1/2) 血浆药物浓度下降一半所需的时间,t1/2的临床意义,一级消除动力学 1、反映药物在体内消除快慢的程度 2、等剂量等间隔给药,经5个t1/2达到稳态浓度,停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除(5%),确定给药间隔时间 3、肝肾功能不良者,半衰期将延长,一级动力学消除与累积量,半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%) 药量(%) 累积量(%) 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44
15、7 0.78 99.22 99.22,五、连续多次给药的血药 浓度变化,(1)稳态血药浓度(steady state concentration,Css) 按一级动力学消除的药物,当给药速率和消除速率达到平衡时的血药浓度称稳态血药浓度 目的:多次给药使血药浓度达有效范围,稳态,时间(半衰期),血药浓度,某病人病情危急,需立即达到稳态浓度以控制,应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,Time,Plasma Drug Concentration,负荷量 (Loading dose),当给药间隔时间 t1/2时,则采用首剂加倍剂量的负荷量,可使血药浓度迅速达到Css。,1. 简单扩散,pKa、pH与药物 跨膜转运 2. 首关消除、肝药酶、 肝肠循环 3. 一级动力学消除与零级动力学消除的特点 5. AUC、生物利用度、Vd、t1/2 6. 多次给药的稳态血药浓度,要点回顾,
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