指南与研究新进展_聂少平.ppt
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1、指南与研究新进展,Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing, China,血小板与血栓性疾病,血小板破裂,血小板黏附,血小板激活,血小板聚集,血栓性闭塞,主要抗血小板药物,作用机制,Cilostazole,氯吡格雷为前药,需在肝脏经细胞色素P450 (CYP) 3A4代谢为活性产物而发挥作用 氯吡格雷通过非竞争性抑制血小板Gi偶联ADP受体P2Y12而发挥抗血小板作用 口服吸收迅速,不受食物和抗酸药影响 半衰期8h,但由于其对血小板的不可逆
2、抑制作用,活性可持续7-10d 排泌:50%尿,46%粪,关于氯吡格雷,药理学基础,1997年,基于CAPRIE试验结果,FDA批准使用75mg/d用于ACS CAPRIE试验:与ASA相比,氯吡格雷能减少不良心血管事件 由于氯吡格雷75mg/d抑制血小板聚集的作用与抵克力得250mgbid相当,因而该研究采用了75mg/d 2002年,基于CURE试验结果,FDA批准300mg负荷量用于ACS CURE试验:与单用ASA相比,双联抗血小板药物能减少不良心血管事件 2006年8月17日,基于以下两项研究结果,FDA批准氯吡格雷用于STEMI COMMIT/CCS-2研究:与溶栓等标准治疗结合能
3、减少死亡、心脏事件和卒中 CLARITY-TIMI 28研究:溶栓治疗的患者使用氯吡格雷能改善冠脉血流 2007年9月27日,FDA批准300mg片剂用于临床,以便于使用负荷量,关于氯吡格雷,FDA认证情况,2007 ESC,2007 AHA/ACC/SCAI,2006 ESC,2005 ACC/AHA/SCAI,2005 ESC,2004 ACC/AHA,2004 ACC/AHA,2003 ESC,2007 ACC/AHA,?,2007 AHA/ACC/SCAI,2008 ESC,适应证有关问题 慢性稳定型心绞痛 非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS) ST段抬高心肌梗死(STEMI
4、) 经皮冠状动脉介入治疗(PCI) 心血管病(CVD)早期或高危人群? 用法与用量有关问题 负荷量(为什么要使用负荷量?使用多大负荷量?) 维持用药剂量 维持用药时间 有关临床问题 CABG术前停药 ASA与氯吡格雷过敏或无法耐受 三联抗血小板治疗 GP IIb/IIIa抑制剂,Table of Contents,ESC稳定型心绞痛处理指南(2006) 所有无特殊禁忌证(活动性消化道出血、阿司匹林过敏、曾经发生阿司匹林无法耐受)的患者均应使用75mg/d的阿司匹林(I/A) 无法使用阿司匹林的稳定型心绞痛患者可以使用氯吡格雷替代(IIa/B) ACP慢性稳定型心绞痛与无症状CAD临床指南(20
5、04) 有症状的慢性稳定型心绞痛患者,应使用阿司匹林(I/A)或氯吡格雷(阿司匹林绝对禁忌时) (I/B),慢性稳定型心绞痛需要使用吗?,氯吡格雷的适应证,ESC Guidelines. Eur Heart J, 2006. & ACP Guidelines. Ann Intern Med, 2004.,慢性稳定型心绞痛患者:有症状且ASA绝对禁忌时使用氯吡格雷,CHARISMA试验亚组分析 有症状:服用氯吡格雷能预防动脉粥样硬化血栓事件 存在多个危险因素:服用氯吡格雷可能有害,尽管初级终点事件增加不明显(6.6% vs 5.5%,P=0.20),但将增加心血管死亡(3.9% vs 2.2%,
6、P=0.01)。既往无临床事件者服用氯吡格雷非但无益,反而可能有害 Note: ASA+CLOP组严重出血有增加的趋势 (1.7% vs 1.3%,P=0.09),Bhatt DL, et al. N Engl J Med, 2006, 354:1706-1717.,有症状的稳定型CAD,氯吡格雷的适应证,NSTE-ACS,早期侵入,早期保守,ASA CLOP或 静脉2b3a (I/A),ASA CLOP (至少1月最好1年)* (I/A.B),ASA CLOP或静脉2b3a (I/A.C),症状/缺血再发、HF、心律失常,诊断性造影,YES,NO,负荷试验*,非低危,低危,ACC/AHA,
7、2007.,未行 诊断性造影或负荷试验,*若已使用2b3a则停用,继用UFH达48h或ENX达8d *应同时检测LVEF,0.40行负荷试验,0.40应造影,NSTE-ACS的早期策略,氯吡格雷的适应证,诊断性造影,CABG,NSTE-ACS造影后策略,PCI,继用ASA 停用CLOP5-7d 停用静脉2b3a4h 继用UFH 停用ENX12-24h (I/A.B),继用ASA 负荷量CLOP 造影前未用CLOP予IV 2b3a或DTI PCI后无并发症停用UFH (I/A.B),抗血小板治疗? 抗凝治疗? 均由医生决定 (I/C),CAD (-),CAD (+),ACC/AHA, 2007.
8、,药物治疗,继用ASA 负荷量CLOP 已静脉2b3a,造影后12h停用 UFH48h或住院期间ENX (I/A.B),氯吡格雷的适应证,UA/NSTEMI出院,药物治疗,NSTE-ACS出院后用药,裸金属支架,加用华法林(IIb/B),继续上述双联抗血小板治疗,ACC/AHA, 2007.,药物洗脱支架,存在抗凝适应证,*ASA过敏或因胃肠道不耐受,应单用氯吡格雷,后者应加用质子泵抑制剂 (I/A),*ASA过敏也可试行脱敏;氯吡格雷过敏,改用抵克力得,氯吡格雷的适应证,Days since randomisation (up to 28 days),Event (%),9% (SE3) r
9、elative risk reduction (2P=0.002),Placebo + ASA: 2311 events (10.1%),Clopidogrel + ASA: 2125 events (9.3%),COMMIT/CCS-2试验 设计:入选4万余例发作时间在24h以内疑诊AMI(STE或LBBB)患者,分别给予氯吡格雷75mg/d和安慰剂。两组均使用ASA 162mg/d 初级终点:住院4周内死亡或死亡、再梗死、卒中 结果:AMI患者在使用ASA的基础上加用75mg/d氯吡格雷能减少血管事件(每1000例减少10次),且不增加额外出血,STEMI的急性期治疗,氯吡格雷的适应证,S
10、tudy Design,Fibrinolytic, ASA, Heparin,Clopidogrel 300 mg + 75 mg qd,Coronary Angiogram (2-8 days),Primary endpoint: Occluded artery (TIMI Flow Grade 0/1) or D/MI by time of angio,randomize,Placebo,Double-blind, randomized, placebo-controlled trial in 3491 patients, age 18-75 yrs with STEMI 12 hours
11、,Study Drug,30-day clinical follow-up,Open-label clopidogrel per MD in both groups,Primary Endpoint: Occluded Artery (or D/MI thru Angio/HD),Placebo,Clopidogrel,P=0.00000036,Odds Ratio 0.64 (95% CI 0.53-0.76),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrel better,Placebo better,n=1752,n=1739,36% Odds Reduction,
12、Clopidogrel Placebo OVERALL 36 15.0 21.7 Age 65 yr 42 13.2 21.0 65 yr 22 19.0 23.1 Gender Male 35 14.5 20.8 Female 38 16.9 24.7 Infarct location Anterior 33 15.0 20.7 Non-anterior 38 15.0 22.2 Fibrinolytic Fibrin-specific 31 14.7 20.1 Non-fibrin specific 44 15.7 24.9 Predominant heparin Low-molecula
13、r-weight 31 11.4 15.7 Unfractionated 42 17.8 27.1 None 26 17.1 21.9,Subgroups Primary Endpoint,Odds Event Rates (%) Reduction,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrel better,Placebo better,Characteristic Odds Ratio (95% CI),All interactions non-significant,CV Death, MI, RI Urg Revasc,days,Percentage with
14、 endpoint (%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,Placebo,Clopidogrel,Odds Ratio 0.80 (95% CI 0.65-0.97) P=0.026,20%,Clinical Endpoints through 30 d,Odds Reduction,Clopidogrel better,Placebo better,Odds Ratio (95% CI),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Event Rates (%),Clopidogrel,Placebo,Bleeding,Summary,In patients
15、with STEMI 75 yrs, receiving a standard fibrinolytic regimen, a loading dose of 300 mg of clopidogrel followed by 75 mg daily resulted in:,36% reduction in the odds of an occluded infarct-related artery, or death/MI by angio (NNT = 16) Highly consistent benefit across all major subgroups 20% reducti
16、on in CV death, MI, or recurrent ischemia leading to urgent revasc through 30 days (NNT = 36) No excess in TIMI major or minor bleeding (including in those undergoing CABG) or in ICH,STEMI的急性期治疗,ACC/AHA STEMI指南(2004) 因过敏或胃肠道不耐受而无法使用ASA的患者,需要使用氯吡格雷(I/C) 接受溶栓治疗的患者若因过敏或胃肠道不耐受而无法使用ASA的患者,很可能(Probably in
17、dicated)需要使用氯吡格雷(IIa/C) 已经行诊断性造影并拟行PCI的患者,应开始使用氯吡格雷。置入DES/SES/PES后应至少分别使用1/3/6个月。若非出血高危患者,应使用至12个月(I/B),2006年8月17日,基于以下研究结果,FDA批准氯吡格雷用于STEMI COMMIT/CCS-2研究:与溶栓等标准治疗结合能减少死亡、心脏事件和卒中 CLARITY-TIMI 28研究:溶栓治疗的患者使用氯吡格雷能改善冠脉血流,氯吡格雷的适应证,STEMI急性期治疗,2008 ESC有关STEMI处理指南,氯吡格雷的适应证,ACTION注册,CRUSADE DATA: July 1, 2
18、005 June 30, 2006 (n=31,665),STEMI与NSTEMI急性期用药,CAD patients with qualifying MI (N=3846),CAD patients without qualifying MI (N=1989),有MI史 的CAD,CHARISMA试验: MI后6个月内应服用氯吡格雷?,氯吡格雷的适应证,STEMI后二级预防,ESC STEMI指南 (2003) 再灌注治疗后在阿司匹林基础上常规加用氯吡格雷还缺乏资料 无法耐受阿司匹林的患者,可使用75mg/d氯吡格雷(IIb/C) ACC/AHA STEMI指南(2004) 真性ASA过敏的
19、患者,最好使用氯吡格雷75mg/d,也可使用抵克力得250mg bid(I/C) 真性ASA过敏的患者,若年龄小于75岁、出血风险低、有条件检测调整剂量的患者,可使用华法林替代(INR2.5-3.5)(I/C) ASA过敏、有抗凝指针的患者应使用华法林,未置入支架者INR2.5-3.5(I/B),置入支架者与氯吡格雷合用(INR2-3) (I/C),氯吡格雷的适应证,2008 ESC有关STEMI处理指南,STEMI长期治疗,氯吡格雷的适应证,ACTION注册,STEMI和NSTEMI出院用药,* Ideal Patients ACTION/CRUSADE DATA: July 1, 2006
20、 June 30, 2007 STEMI (n=11,854) NSTEMI (n=26,956),PCI围术期用药,Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.,氯吡格雷的适应证,PCI-CURE试验,Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.,主要复合终点:包括30d心血管死亡、MI与紧急TVR,PCI围术期用药,氯吡格雷的适应证,ESC PCI指南
21、(2005) 稳定型CAD在PCI前至少6h(最好1天)给予300mg负荷量(I/C) STEMI直接PCI、 NSTE-ACS立即PCI、稳定型CAD临时(ad hoc)PCI,均应在初次医学接触后立即给予600mg负荷量(I/C) ACC/AHA/SCAI PCI指南(2005) PCI前应给负荷量(I/A),PCI前至少6h给予300mg的证据最充分(I/B) 若在PCI时才使用,则加用GP IIb/IIIa抑制剂较单用氯吡格雷更有利于抑制血小板(IIa/B) ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) 在PCI前或PCI时给予负荷量氯吡格雷,通常给予600mg。在12-24h以内
22、接受过溶栓的患者,可考虑给予300mg负荷量(I/C),PCI预治疗,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA/SCAI有关PCI指南,PCI预治疗,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) PCI术后未置入支架的STEMI患者,至少使用14d(I/B) 未行再灌注治疗的STEMI患者,PCI后可考虑长期维持治疗(例如1年)(IIa/C),STEMI患者PCI术后,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA STEMI指南(2004) 置入BMS术后至少应使用1个月(I/B) ESC PCI指南 (2005) 稳定性CAD置入BMS后,应在使用ASA的基础上,加用氯吡格雷3-4周(I/
23、A),4周后无需延长使用(放疗或置入DES除外) ACC/AHA/SCAI PCI指南(2005) 已接受BMS的患者,75mg/d1个月,若出血风险高,则至少使用2周(I/B) ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) 置入BMS后至少使用1个月,最好12个月,出血风险较高则至少2周(I/B) ACC/AHA UA/NSTEMI指南(2007) 置入BMS后使用75mg/d至少1个月,最好用至1年,置入BMS后,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA STEMI指南(2004) 使用DES后应使用几个月(SES后3个月,PES后6个月) 若非出血风险高危患者可达12个月 ESC PCI指南
24、 (2005) DES术后使用6-12个月(I/C) ACC/AHA/SCAI PCI指南(2005) 置入SES和PES后至少分别使用3个月和6个月,出血风险不高的患者,最好使用12个月(I/B) ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) 置入DES后使用75mg/d至少1年(非出血高危患者)(I/B) ACC/AHA UA/NSTEMI指南(2007) 置入DES后使用75mg/d至少1年(非出血高危患者),置入DES后,氯吡格雷的适应证,2007 ACC/AHA/SCAI有关PCI指南,置入DES后,氯吡格雷的适应证,ESC PCI指南 (2005) 放疗术后使用氯吡格雷12个月
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