中级有机化学-黄皮酰胺的合成.doc
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1、黄皮酰胺的合成 周是一 1000011708(图:黄皮)中级有机化学实验报告黄皮酰胺的合成北京大学化学与分子工程学院周是一 1000011708 E-mail: 黄皮酰胺的合成摘要 本文根据文献资料,使用苯甲醛,氯乙酸甲酯,苯基环氧乙酸为主要原料,完成了黄皮酰胺的前体,3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-内酰胺()的合成。该前体经分离获得的顺式产物可以通过氢化作用合成黄皮酰胺。关键词 黄皮酰胺,Darzens反应,酯胺缩合,氧化,分子内环合,全合成一、引言存在于芸香科植物黄皮叶中的黄皮酰胺经研究表明,能改善多种原因引起的记忆障碍,对学习记忆功能障碍、大鼠在行为学和脑组织病理上有明显的保
2、护作用。1本文根据文献资料2,通过如下的5步反应,进行了黄皮酰胺前体3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-内酰胺()的合成。待合成体黄皮酰胺的结构2:Figure 1:黄皮酰胺的结构二、实验概述,反应机理与讨论2.1 实验概述Hartwig等曾在1994年报道了黄皮酰胺的合成,以酰胺1,2位和C4,C5的连接键为主导:得到以下合成路线3:Scheme 1:Hartwig的黄皮酰胺合成路线反应从肉桂酸酯开始共10步,产率约5.7-6.4%。3饶尔昌等人在Hartwig的工作基础上,给出如下合成路线:Scheme 2:饶尔昌等人的黄皮酰胺合成路线反应共5步,文献报告收率为约14%。本文以饶尔
3、昌等人的工作为基础,进行些许改进,完成了黄皮酰胺前体3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-内酰胺的合成,其顺式结构经NaBH4氢化之后可得到产物黄皮酰胺2。本文中所用的试剂均为分析纯,由北京大学化学与分子工程学院基础有机实验室提供。本实验中,每一步使用的都是自己上一步得到的产品。2.2 Darzen反应合成-苯基缩水甘油酸甲酯本实验中,采取Darzen反应进行三元环氧化物的合成,一方面是因为Darzen反应相对条件比较温和(碱性,低温),另一方面因为采用烯烃氧化等方式来获得环氧化物,反应的立体选择性较低。2.2.1 Darzen反应的方程式及其机理本实验采取苯甲醛与氯乙酸甲酯在无水甲醇、
4、甲醇钠的作用下,通过Darzen反应制备-苯基缩水甘油酸甲酯,反应方程式和机理如下:(1)反应方程式:Figure 2:Darzen反应合成-苯基缩水甘油酸甲酯的反应方程式(2)反应机理:Figure 3:Darzen反应合成-苯基缩水甘油酸甲酯的反应机理2.2.2 Darzen反应的条件控制反应所使用的甲醇及苯甲醛都需要用无水甲醇和苯甲醛再次蒸馏得到,保证反应的严格无水。若体系中存在水,则产生的OH-会对产物酯基中的羰基碳亲核进攻,导致以下反应:Figure 4:水对Darzen反应的干扰不仅仅是OH-,OCH3-等碱都会对酯羰基进行亲核进攻,而采用甲醇/甲醇钠作为溶剂进行反应,可以保证产物
5、不受此反应的干扰。若使用其他碱或其他溶剂(如乙醇钠/乙醇),则会产生-苯基缩水甘油酸乙酯等混合物。实验中由于甲醇钠不易保存,易发生水解等特点,故直接将钠加入甲醇中制备甲醇钠的甲醇溶液。苯甲醛如果不蒸馏彻底或是放置过长,会使得醛基被空气中的氧气氧化为羧基,即混有少量苯甲酸。而我们的产品在放置一周之后都或多或少的出现了一些黄色。实验室黄山同学对苯甲醛中混有苯甲酸的情况进行了探究,他的实验中通过控制苯甲醛与苯甲酸比例,得出了一些结论。他的实验结果表明,醛酸比例增加时,产物的量逐渐减少(即产率下降),并产生黄色。而又由于之后需要对苯甲醛进行分离,因此可以初步猜想,苯甲酸的存在是体系呈黄色的主要原因。根
6、据黄山同学的初步猜想,体系内将发生如图的开环-关环平衡:Figure 5:体系中的开环-关环平衡由于加入的甲氧基的量为当量,体系中存在较多的甲氧基离子,会导致体系中产生相当量的开环产物。而苯甲酸的量会对甲氧基离子的量产生影响,进而影响反应体系。由于笔者并未对此进行进一步探究,故不再赘述。2.2.3 Darzen反应的立体化学分析Darzen反应的关环步骤,我们可以观察到如下过程:Figure 6:Darzen反应中的理论产物反应共生成2个手性中心,共产生4个立体异构体。但是,本实验并未添加任何手性催化剂,而我们从产物的结构得知,只有trans构型的产物才能最终合成目标产物黄皮酰胺。该问题可由下
7、图的机理来解释。以D和C两种结构为例:Figure 7.Darzen反应的立体选择性如图,碳负离子为平面结构,而进攻后进行下一步消除反应需要进行反式消除,而trans-型的产物与cis-型相比,具有显著的空间优势,因此,trans-型产物为主要产物。故我们推测反应产物的形态主要为A、D两种,且比例应为接近1:1。文献2表明天然的黄皮酰胺是消旋体,我们根据结构逆推,A和D分别为(+)-黄皮酰胺和(-)-黄皮酰胺的前体。2.2.4 柱层析的洗脱剂选择由于苯甲醛也会与-甲胺基-苯基乙醇发生反应(机理略),无法控制酯胺缩合反应中-甲胺基-苯基乙醇的加入量,因此,有必要通过柱层析对未反应的苯甲醛和-苯基
8、缩水甘油酸甲酯进行分离。洗脱剂的备选方案为石油醚/丙酮和石油醚/乙酸乙酯。经过实验证明,石油醚/乙酸乙酯的分离效果要好于石油醚/丙酮。笔者观察到,使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂,基本都可以获得空白区域;而使用石油醚/丙酮作为洗脱剂的同学,绝大多数会出现混合区,造成一定量的产物损失。笔者猜测,该现象出现的原因是丙酮是一个较好的溶剂,与二者的亲和力都很不错,因此洗脱速度较快,加上柱子长度的关系,导致分离不充分。2.2.5 实验部分原料为已经蒸馏除去苯甲酸的苯甲醛 7.07mL(0.105mol) ,无水甲醇33mL,氯乙酸甲酯10.9g(0.113mol),冰浴下加入2.3g钠(0.1mol),搅
9、拌放置3h。观察到溶液变为乳白色,反应过程中温度稳定在-10。反应TLC监测结果如下:A:标准产物 B:反应体系 C:标准苯甲醛溶液展开剂比例:石油醚:丙酮 10:1可观察到体系中出现产物点。苯甲醛的点实际操作时较大,可能是因为配制的苯甲醛溶液浓度较大。TLC检测结果显示苯甲醛与产物在石油醚:丙酮10:1展开剂中Rf值相差不大。反应完成后,将混合体系放置一周,观察到溶液中产生微黄色,并有白色沉淀产生。用醋酸水溶液猝灭反应,再用150ml乙酸乙酯萃取。用30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相,再用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去乙酸乙酯,得到微黄色的油状液体。用纯石油醚:三乙胺20:1装制层析柱,用滴管将液
10、体均匀滴入柱子顶端,使用石油醚与乙酸乙酯的混合液为洗脱剂。出现苯甲醛点前,采用石油醚:乙酸乙酯24:1为洗脱剂,加入约300ml后开始出现苯甲醛点,之后改用石油醚:乙酸乙酯20:1为洗脱剂,约接收250ml溶液后,苯甲醛点消失。改用石油醚:乙酸乙酯15:1为洗脱剂,接收约140ml空白区,开始出现产物点,TLC监测得知其为产物。改用石油醚:乙酸乙酯10:1为洗脱剂,接收出约250ml溶液,产物点消失。旋蒸出乙酸乙酯,得到黄色油状液体,静置一段时间后析出无色晶体,放置一周之后几乎全部转变为晶体,但仍含有少量黄色液体。得到产物为7.80g,产率69.8%。Figure 8. TLC监测Darzen
11、反应进行程度2.3 -甲胺基-苯基乙醇的制备4-甲胺基-苯基乙醇为本实验第二步酯胺缩合反应的原料之一。本实验采取甲胺与氧化苯乙烯进行加成反应,合成-甲胺基-苯基乙醇。2.3.1 -甲胺基-苯基乙醇的反应方程式及反应机理(1)反应方程式:Figure 9.甲胺与氧化苯乙烯反应生成-甲胺基-苯基乙醇的反应方程式(2)反应机理:Figure 10.甲胺与氧化苯乙烯反应生成-甲胺基-苯基乙醇的反应机理2.3.2 加成反应制备-甲胺基-苯基乙醇的相关讨论本实验中,根据文献4,甲胺的量是较为过量的,且低温反应时间较长。实验时我们采取的是在3的冰箱中放置一周,蒸馏出低沸点物质之后再加入乙醚,放置于-15的条
12、件下30分钟。4而我们在实验时,由于是五人一组进行-甲胺基-苯基乙醇的制备,而我们组的制备者在过程中发生了失误将反应体系直接放置于-15的冰箱中,导致第二周没有得到产物。由此现象,我们可以推测,反应的温度会对加成反应产生影响。在-甲胺基-苯基乙醇分子中存在一个手性碳原子,但该碳原子上的羟基会在之后的反应中被高锰酸钾氧化为羰基而失去手性,而该碳的手性也不对酯胺缩合反应产物产生影响,故此碳的手性对之后的反应没有影响。文献报道该反应主要副产物主要为甲胺与二分子氧化苯乙烯生成二聚物N,N-二(-羟基苯乙基)甲胺。5推测的反应机理如下:Figure 11.副反应生成N,N-二(-羟基苯乙基)甲胺的反应机
13、理2.3.3 实验部分取5.6ml氧化苯乙烯,加入34ml甲胺的乙醇溶液,于3冰箱内放置一周。蒸馏出低沸点物质,加入4.5ml乙醚,放置于-15冰箱中30分钟,析出晶体,体系呈淡黄色。过滤,用乙醚:石油醚1:1进行重结晶,得到 3.10g白色针状晶体,产率39.1%。2.4 酯胺缩合反应制备N-甲基-N-(-羟基-苯基)-乙基-,-环氧-苯基丙酰胺22.4.1 酯胺缩合反应制备N-甲基-N-(-羟基-苯基)-乙基-,-环氧-苯基丙酰胺的反应方程式及反应机理反应方程式:Figure 12. 酯胺缩合反应制备N-甲基-N-(-羟基-苯基)-乙基-,-环氧-苯基丙酰胺的反应方程式反应机理: Figu
14、re 13. 酯胺缩合反应制备N-甲基-N-(-羟基-苯基)-乙基-,-环氧-苯基丙酰胺的反应机理2.4.2 酯胺缩合反应的条件控制文献5表明-苯基缩水甘油酸甲酯苯基上的给电子基团会显著降低酯胺缩合反应的活性,而硝基等吸电子集团会增加反应的活性。由此,我们可以推测,该反应是由于-苯基缩水甘油酸甲酯中酯基活性受两边的吸电子基团影响,使得氮上面的孤对电子可以对酯基碳发起亲核进攻。给电子基团可以通过电子效应,降低羰基的亲电性,因此降低反应的活性。由Darzen 反应的条件控制可以得知,在这里使用甲醇作为溶剂,也是为了防止其他亲核试剂对-苯基缩水甘油酸甲酯的亲核进攻带来的干扰。由于甲氧负离子与-甲胺基
15、-苯基乙醇相比,位阻较小且亲核性较强,所以在两者的亲核取代竞争中,甲氧负离子占有绝对优势。该反应能够进行完全的原因是-羟基苯乙胺基的离去性较差。因此,酯胺缩合反应的速率较慢(需要进行一周)。我推测,如果采用石油醚、苯等惰性的溶剂,或许能提高反应速率。该反应在-15的冰箱中进行,也是因为-苯基缩水甘油酸甲酯中的氧桥较为活泼,降低反应温度有利于反应的进行。由于-甲胺基-苯基乙醇的亲核性和位阻限制,故难以发生开环反应。2.4.3 实验部分取已重结晶的-甲胺基-苯基乙醇1.66g(0.011mol),用2.5ml甲醇溶解,加入0.13g(0.00065mol)甲醇钠溶于0.43ml甲醇的溶液,冰箱冷却
16、充分,加入-苯基缩水甘油酸甲酯1.78g(0.02mol)溶于2.5ml甲醇的溶液,在-15冰箱中放置7 d,得到黄色固体。由于该固液混合物中固体的量较少,故加入少量无水甲醇,过滤并用甲醇润洗,得到白色晶体。再将过滤后得到的母液加入冰箱冷冻,又观察到析出白色固体。再过滤,将两部分固体合并,得到产N-甲基-N-(-羟基-苯基)-乙基-,-环氧-苯基丙酰胺 2.00g,产率67.8%。2.5 氧化反应制备N-甲基-N苯甲酰甲基-,-环氧-苯基丙酰胺22.5.1氧化反应制备N-甲基-N苯甲酰甲基-,-环氧-苯基丙酰胺的反应方程式Figure 14. 氧化反应制备N-甲基-N苯甲酰甲基-,-环氧-苯基
17、丙酰胺的反应方程式 2.5.2 氧化反应的方法选择和实验条件控制本实验中,文献2给出了两种参考方法,即用新制备的活性二氧化锰氧化和用KMnO4及CuSO4.5H2O进行氧化。文献5表明二氧化锰的条件较温和,可以防止,-环氧基不被破坏。但二氧化锰法具有制备较难、活性不稳定等方法,且用量较大(约10:1),而高锰酸钾与五水硫酸铜的混合氧化剂是一种专一性较好的将醇氧化为醛酮的试剂6-8,其中的铜起到了电子载体的作用。文献中的高锰酸钾法也具有较高产率,说明该氧化剂对环氧基的影响并不明显。综上,本实验采用高锰酸钾法进行氧化。实验中由于文献2中数据标注错误,致使笔者错误的按照1:1当量加入了高锰酸钾(投料
18、为1.49g原料和0.79g高锰酸钾),导致原料点虽然变浅,但迟迟没有消失,在反应3h后补加高锰酸钾至5:1,继续反应1h监测到原料点消失,并不产生杂质点。而在一些其他同学的体系中则观察到了杂质点。由此,笔者推测,较过量的高锰酸钾仍然会对环氧基产生一定的影响,产生少量的氧化副产物。实验中需要采用活性炭脱色,并用硅藻土作为助滤剂助滤。其中,硅藻土的颗粒较细,因此有可能有部分细小的,肉眼不可见的硅藻土颗粒混杂于滤液中,对产物的形态产生影响。笔者猜测,如果使用砂芯漏斗,则可以有效避免硅藻土穿滤的问题。另外,该步反应对实验操作水平具有一定的要求,使用硅藻土时尽量压实,滤纸不仅要采用双层滤纸,也要尽量使
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