长效CCB在肾性高血压治疗中的应用.ppt
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1、中山大学附属第一医院,长效CCB在肾性高血压治疗中的应用,余 学 清,MDRD(Modification of Diet in Renal disease)研究: 1996年美国对1795例CKD患者高血压发生的流行病学调查,CRF黑人人群中,高血压发病率为93%; CRF白人人群中,高血压发病率为81%; 肾小球疾病引起的CRF人群中,高血压发病率为85%; 由小管间质性疾病引起的CRF人群,高血压发病率63%; GFR5080ml/min/1.73m2 CRF人群,高血压发病率为65%; GFR1020ml/min/1.73m2 CRF人群,高血压发病率为90%;,肾性高血压的流行病学调查
2、,高血压是导致ESRD的重要原因,27%ESRD患者以高血压首诊,透析患者的首次诊断情况,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,患者人数,Projection,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,每千名患者发病人数,我国约40% IgA肾病患者伴发高血压,1987年1月至1999年12月于301医院住院,经肾活
3、检确诊的IgA肾病患者, 共540 例 血压标准140/90 mmHg,庄永泽,陈香美等,FJ Medical Journal Vo l123, No13 2001.,43.54,32.07,0,10,20,30,40,50,男性患者 患病情况,女性患者 患病情况,总人群 发病比例,39.62%,慢性肾脏病与多种常见病密切相关,慢性肾脏病,冠心病,中风,高血压,高血糖,高血脂,高尿酸,肥胖,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85
4、,140/90,GFR (mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),未治疗的 高血压,Mogensen CE. J Intern Med. 2003 Jul; 254(1):45-66.,血压降低与肾衰事件的降低,SBP降低 肾衰事件降低 2-15mmHg 35% 16-20mmHg 40% 20mmHg 60%,Arch Intern Med 1993;s76-s71,血压降低与CVD事件的降低,J Am Coll Cardiol.1996;27;1214-1218 Arch Intern Med 1993;s76-s71,降低%,良好的血压控制使各种并发症发生率显著下降,F
5、ata/Non-fatal Deaths Fata/Non-fatal,-52,-38,-35,-21,-16,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,CHF,Strokes,LVH,CVD,CHD events,UKPDS:严格血压控制的益处,JKPDS Group.BMJ.1998;317:703-713,1148例2型DM,随访9年 Average BP lowered to 144/82mmHg(control: 154/87mmHg),高血压:肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因,也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时伴有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾
6、病的危险因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,损伤,高血压,蛋白尿,其他,蛋白尿,其他,高血压,GFR,肾衰,慢性肾病高血压的3大降压治疗目标,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,K/DOQI 慢性肾病 高血压和降压药物指南,1.严格控制血压 目标血压:130/80 mmHg 如果蛋白尿1g/天:目标血压则更低 2.保护肾脏,延缓肾病进展 3.降低心血管疾病危险,JNC 7. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hyperte
7、nsion 2007, 25:11051187.,收缩压 (mm Hg),平均使用的降压药物个数,1,UKPDS 144,ABCD 132,MDRD 127,HOT 139,AASK 127,研 究,2,3,4,IDNT 140,*,Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 2004;44:431-438 Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.,(N=758),(N=237),(N=432),(N=6262),(N=1146),(N=540),CKD高血压常需要多种降压药物联合用药,CCB拥有最多的联合治疗方案:
8、 权威指南的声音,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,2007 ESC/ESH高血压治疗指南,众多证明ACEI/ARB优于对照组的临床试验中,CCB在其中起了重要作用: RENNAL:77.9%联用CCB 基线70.8%(研究期间77.9%) (二氢吡啶CCB基线54.1%,研究期间60.7%) MICROHOPE: 46.3%联用CCB,CCB是ACEI和ARB的常用配伍药物,Juliana CN, et
9、 al. Diabetes Care. 2004;27:874-9. N Engl J Med. 2000;342:145-53.,CCB肾脏保护作用的争论,没有肾脏保护作用 扩张入球动脉使肾小球滤过压增加 没有非血流动力学作用 ?,CCB和ACEI对肾小球作用的争论,Valentino VA et al. Arch Intern Med. 1991;151:2367-2372. Vivian EM et al. Ann Pharmacother. 2001;35:452-463.,DHP/CCB:主要扩张入球小动脉,肾血管球,Bowman囊,入球 小动脉,出球小动脉,Bowman囊,肾血管球
10、,入球 小动脉,出球小动脉,ACEI:扩张入球和出球小动脉,肾小球压 白蛋白排泄率,CCB对出入球小动脉作用的新证据,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,通常的观点 CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力 对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表) 不同CCB对出、入球小动脉的作用不同,取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,不同CCB对钙离子通道亚型的作用,肾小球分布的电位门控性钙离子通道主要有L、N、T、P/Q几个亚型。 L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌 N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢
11、氨氯地平能同时作用于L、N型钙通道的CCB,所以它能同时抑制入球和出球小动脉血管平滑肌的收缩,降低肾小球内压 而同样作为二氢吡啶类CCB的某些药物,则只能高选择性的作用于L亚型钙通道,因此只能舒张入球小动脉,有增加肾小球内压的可能。,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,氨氯地平同时作用 于L,N,-型通道,钙离子通道亚型的分布 & CCB作用的区别,入球小动脉,出球小动脉,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡 硝苯地平主要扩张入球小动脉,增加肾小球压力,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡,Kenjiro
12、Kimura,et al.Current Theraputic Research.1997;58(6):375-380. Masanori Honda,et al.J Hypertens.2001;19:2031-2037.,小动脉直径改变(%),入球,出球,p0.01 vs 入球,(mg/kg/min),动脉直径 (%),入球,出球,时间(分),氨氯地平研究,硝苯地平研究,N=5,N=5,CCB 肾脏保护作用的机制,改善肾血流动力学,CCB一般不会导致高灌注 全身有效降压背景下肾小球内灌注压明显下降 CKD时入球动脉已代偿性扩张 CCB以扩张入球小动脉为主,但也不同程度扩张出球小动脉 动物模
13、型证明用CCB后肾小球跨膜压并不上升,Epstein M. Cardiovascular Drug Reviews, 1994,12:344-356,CCB对肾脏保护作用的机制,非血流动力学作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着,Epstein M. Cardiovascular Drug Reviews, 1994,12:344-356,氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖,* *,*,对照,Angll,氨氯地平,贝那普利,缬沙坦,氨氯+贝纳,氨氯+缬,2000,1500,
14、1000,500,(P0.01),Chinese J of Hypertension 2002,10(2) 159-162,* *,* *,* *,氨氯地平有效抑制Ang 引起的肾小球系膜细胞肥大 联合用药:CCB+ACEI/ARB 疗效比单用显著,3 H-亮氨酸结合率,Jens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998;13: 2327-34,RPF:肾血浆流量 GFR:肾小球滤过率,原因:CsA,肾EC直接毒性 ET为主的缩血管物质释放,Ca+内流 细胞内Ca+,高血压 肾损伤,内皮 细胞,CCB,CCB对肾脏保护作用,环孢霉素A肾毒
15、性,CCB对肾脏保护作用,造影剂肾毒性,原因:造影剂,肾血管强烈收缩 对肾小管上皮直接毒性,肾灌注,ARF,CCB:可以使肾血管扩张 抑制Ca+内流后,对肾小管EC有保护作用,对造影剂导致的ARF的保护作用,CCB对肾脏保护作用,急性肾小管坏死,缺血-毒素,肾小管上皮细胞损伤,旁分泌 (TGF-,HGF,IGF-1),内分泌(HGF),自分泌( IGF-1,EGF,HGF,),肾小管上皮细胞再生,细胞分化和形态发生,肾功能恢复,CCB,急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径,抑制Ca+内流,CCB在CKD高血压治疗中的地位,严格控制血压 保护肾脏延缓肾脏疾病进展 降低心血管疾病的危险是CKD高血压
16、治疗的三大目标 JNC 7. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. CCB在CKD高血压的3大降压治疗目标中都有作用,高质量降压: 强效氨氯地平,1.JAMA. 2002;288:2981-2997. 2.Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231. 3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895906. 4.Neil R Poulter et al. Lancet 2005; 366
17、: 907913. 5. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393-8.,ALLHAT,VALUE,ASCOT-BPLA,CASE-J,-11.5,-10,-17.3,-15.2,-27.5,-25.7,赖诺普利,缬沙坦,阿替洛尔,坎地沙坦,-30.0,-28.1,降压幅度(mmHg),-30,-20,-10,0,苯磺酸氨氯地平,对照药,氨氯地平高质量降压: 强效,两种药物治疗8周后的24小时动态收缩压下降值,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72,氨氯地平控制清晨血压显著优于硝苯地平控释
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