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1、呼出一氧化氮测定临床应用文献资料汇编Exhaled Nitric Oxide Clinical ApplicationsLiterature Collection无锡尚沃生物科技有限公司Wuxi Sunvou Biotech Co., Ltd.美国尚沃生物医疗电子公司 Sunvou Biomedical Electronics,Inc.2010年5月前 言四川大学华西医学院刘春涛教授在2009年7月中国呼吸与危重监护杂志上发表文章,题为“呼出气一氧化氮(eNO)检测技术的前景:阳关灿烂还是阴云密布?”美国胸科学会(ATS)与欧洲呼吸学会(ERS)很快对这一广泛关注的问题作了回应,2009年连续
2、两次发表联合及共识声明并在2010年公布eNO临床指南,充分肯定了eNO技术无容置疑的价值与前景。美国呼吸病护理与医疗杂志2010年连续3篇专题报道指出,这一指南对正在开展的eNO临床服务将起到拨云见日、保驾护航、价值提升的作用。鉴于许多国内医院客户希望尽快掌握并开展eNO临床试验与服务的需求,我们汇编了这份文献资料。eNO已有20年发展历史。1991年发现eNO源于体内细胞分泌产生的内源性气体,1993年发现eNO对哮喘患者升高,此后又不断发现eNO与测定嗜酸性气道炎症的肺泡灌洗、诱导痰、支气管激发等试验结果高度关联,尤其对糖皮质药物治疗反应灵敏,可以检测多种呼吸道疾病及治疗效果。美国NIH
3、电子数据库检索的eNO国际文献已经超过2000篇,占气道炎症性疾病文献总数60%,足以可见eNO技术及应用的深入广泛。本文献汇编表明,eNO主要用于嗜酸性气道炎症的标志物与“炎症计”、哮喘等炎症性疾病的“预警器”、抗炎药物剂量与疗效的“指示剂”以及控制管理的“监控器”。eNO测定不仅无创安全、快速可靠,而且具有分子诊断所特有的“早期性、预测性、预后性”等特征。这种特征是双刃剑,正在将哮喘等炎症性疾病后期及被动管理的传统方法转变化为早期及主动管理的干预模式,开创个体化医疗的时代,获得前所未有的价值。但如果将其限于传统模式或应用不当,则可能适得其反。这些在本文献汇编中均有反映,从两个方面说明eNO
4、的价值与临床常检项目的必要性。任何新技术均难免出现质疑与争执,其价值也正由此得到展现与提升。eNO技术也不例外:1. 1993年至2005年的技术发展阶段,表现为对eNO技术准确性、重复性、一致性的质疑与争执。2003年美国FDA批准eNO测定产品用于临床、2005年ATS与ERS联合制定公布eNO技术标准,使这些质疑与争执告一段落。在一片将eNO用于医疗常检的呼吁声中,欧美权威医学组织组织了多项基层医院参与的临床试验,验证eNO的临床价值与作为常检项目的必要性。2. 2005年至2010年的临床发展阶段,主要表现为对eNO用于哮喘临床管理价值的质疑与争执。ATS与ERS于2009年下半年连续
5、联合发表公开及共识声明,2010年又制定了eNO临床指南,规范了eNO临床应用的方法与范围,充分肯定了eNO的临床价值与用于常检的必要性,使质疑与争执再次告一段落。虽然eNO技术应用已经阳光灿烂的结论可能还为时过早,但却不可否认阴云正被驱散,甚至世界最大最保守的美国蓝盾蓝十字医疗保险组织2009年7月也公开认为提供eNO临床常检服务的必要性。美国2007年国家哮喘教育与预防计划不仅推荐eNO临床应用,而且还预测将来的哮喘管理可能只需要eNO监测。欧洲呼吸学会儿科主席Bush教授2008年指出:还有谁不测量血压就治疗高血压、不测量血糖就治疗糖尿病?现在如果虽然还有人不测定eNO就治疗哮喘等炎症性
6、疾病,那就太愚昧了。欧美呼吸病及儿科会刊2010年撰文(Editorial)指出,eNO如同血压或血糖那样用于家庭病人自检或许还有待时日,但如果一个呼吸科及儿科门诊及病房现在还不能提供eNO测定服务,那就太落后了。我们希望这个文献汇编能够帮助读者掌握eNO技术的创新特征,创造eNO临床应用更大的价值,造福于社会。我们具有eNO等生物医学检测技术的经验,但并非临床专家。这里汇编了一些国际著名专家及组织公开与引用次数最多的eNO临床文献资料,其中也包括质疑过eNO临床价值的文章。由于篇幅及学识限制,有些仅做了部分翻译,难免遗漏一些重要内容,而且翻译的也未必准确。如蒙赐教,必将及时纠正,并将不断扩充
7、汇编的内容,努力做到准确、客观、有用。韩 杰 博士前美国NASA及中国的国家纳米技术中心主任美国NASA与NIH生物医学纳米传感器项目经理美国斯坦福大学及加州大学纳米生物医学兼职教授2010年5月 目 录1. ATS / ERS 2005年 eNO测定技术标准指南综述了截至到2005年的文献,制定了eNO技术通往临床应用的交通图以及必须遵守的交通规则2. ATS 2006年eNO 文件指出了eNO临床应用前景及可能遇到的问题,包括临床中eNO难以标定使用的问题3. S Kharitonov 教授 2006年 eNO哮喘与慢阻肺临床应用K教授是世界著名的呼吸病与eNO专家,也是最早发现eNO对哮
8、喘患者升高的科学家之一4. DR Taylor 教授2006年eNO临床应用指南T教授是世界著名的呼吸病与eNO专家,曾任ATS/ERS 哮喘控制委员会主席5. MW Pijnenburg 教授 2007年 eNO儿童哮喘应用指南P教授是国际著名的儿童哮喘专家,该文章类似于T教授的指南,但主要针对儿童6. 美国梅奥临床医学中心2008年eNO临床应用指南Mayo Clinics是国际著名的临床医学中心,尤其是在新临床技术方面具有风向标的作用7. DR Taylor 教授2008年eNO非特异性呼吸系统疾病常检临床指南通过临床试验及实践,介绍了如何应用eNO诊断与鉴别诊断最常见的呼吸科室门诊问题
9、8. SJ Szefler 教授 2008年eNO用于哮喘管理将增加用药剂量的临床试验报告S教授是哮喘临床试验的国际权威,负责多项美国国家级哮喘管理临床试验9. DR Taylor教授2009年 eNO哮喘管理指南及应用通过14家医院诊所eNO临床应用的数据表明,基于eNO特征的临床应用不仅可以提高哮喘管理水平,而且可以显著降低用药剂量,并且指出了Szefler教授及其它质疑eNO价值的临床试验的问题所在10. SJ Szefler 教授2010年重新评估并认可eNO哮喘管理的价值eNO用于儿童、特别是轻中度哮喘管理确有显著价值及长期效益11. ATS / ERS 2009年7月哮喘控制共同声
10、明有关eNO部分的摘要ATS/ERS综合评估了多方意见,再次肯定eNO的临床应用的价值与必要性12. ATS / ERS专家 2010年1月公开的eNO用于哮喘临床常检的共识声明包括S教授在内的国际著名哮喘专家一致推荐eNO用于临床常检,并推荐了临床应用指南13. 美国呼吸病护理与医疗杂志2010年连续3期对eNO临床进展的官方报道从官方、医疗保险及医院等角度,报道了eNO用于常检及慢阻肺管理临床试验的进展。14. ATS/ERS 2010年 临床指南(即将收录)如果说2005年技术指南提供了一张交通图及交通规则,那么该临床指南则提供了一个帮助临床人员达到目的地最佳路线的导航仪及交通标志15.
11、 美国国家及GINA等官方哮喘指南中有关eNO临床应用的摘录16. 刘春涛教授文章呼出气一氧化氮技术的前景:阳光灿烂还是阴云密布?美国胸科学会(ATS)与欧洲呼吸学会(ERS)2005年下呼吸道与鼻呼出一氧化氮在线与离线测定技术标准指南文件历史1. 背景气道炎症评估eNO鼻NO2. 成人NO呼气测定在线检测推荐标准NO呼气测定临床应用要求NO呼气测定技术标准以及关于NO呼气测定的非疾病影响因素NO的价值成人在线NO呼气测定推荐技术推荐呼气流量NO单次呼吸概况平台期定义3. NO呼气测定离线检测推荐标准NO呼气测定离线检测背景离线检测的优缺点NO呼气测定离线检测中离线气体样品的收集程序流量呼气压
12、力和鼻NO污染储存容器离线收集NO使用指南4. 儿童NO呼气测定在线与离线测定推荐标准45岁以上儿童eNO检测学龄前儿童和婴幼儿eNO检测的替代方法5. 鼻腔气NO检测推荐标准鼻腔NO检测的背景鼻NO检测的一般考虑鼻NO输出术语鼻腔气NO检测中软腭闭合的重要性鼻腔气NO检测推荐方法推荐鼻呼气流量鼻腔NO检测影响因素药物和鼻腔气NO检测吸烟鼻腔气NO检测中的疾病状态扰动6. NO呼气测定的新进展NO分泌模型机械通气病人的NO呼气测定7. NO呼气测定的测量设备建议文件历史呼气与鼻腔NO检测在过去15年内进展显著,发表的论文已超过1000篇。人们正不断加深对该项检测如何用于管理肺部疾病的理解,而且
13、开始了该项检测的临床实践。从大量发表论文中可以看出该项检测的一个特征是,正常与病人所检测的NO浓度之间的确存在显著差异,而其中有些差异也可能起源于检测技术的不同。欧洲呼吸学会(ERS)为此组织一个工作组,制定了1997年欧洲推荐标准。美国胸科学会(ATS)则在1999年公布了一项美国推荐标准。它们形成了本次标准的基础。最近,两个学会还分别通过了儿科eNO检测的推荐标准。根据从1999年开始的呼气与鼻腔NO检测进展的国际调研,在2002年加拿大多伦多举行的ATS研讨会上对1999年ATS推荐标准进行了修订。参与该项修订工作的还包括来自于NO检测仪制造商的科学家。这些制造商包括Aerocrine、
14、Eco Physics、Eco Medics、Ionics Instruments 与 Ekips Technologies。该研讨会评述的内容包括:成人eNO在线与离线检测、儿童eNO 在线检测、鼻腔NO 检测以及技术推荐。修订的文件还认同了新的发展,主要是技术进展,接受呼吸机治疗的病人的NO变化,以及肺部产生NO的生理模型等。该项检测技术的标准化已经帮助从许多地方收集了可比较的对病人与正常人的检测数据。1999年的ATS推荐标准包括:背景部分,成人在线与离线检测,儿童检测,鼻腔NO检测,新技术与NO分析的技术问题。该次联合推荐标准的内容安排与之类似,其主要依据为发表的数据,包括文章的摘要。
15、如果数据不是非常清晰或一致,则采用该次研讨会专家的意见。对未能统一的问题,本文中都会清楚的描述。所有的推荐标准都是鼓励将来的研究和应用使用统一的检测技术,但绝不意味着否定以前以及目前正在使用的其它检测技术。然而这些推荐标准确实鼓励除了其它的检测方法外,使用推荐的方法,以达到能够使用相同方法积累知识与经验的目的。同时将根据今后的科学研究进一步修订这些标准。第一部分 背景气道炎症的评价气道炎症是哮喘与其它肺部疾病的核心。最近的大量研究已经表明炎症的检测能够改善这些疾病的控制,然而目前的哮喘指南中并未包括炎症的检测。目前炎症的检测方法主要是对气管细胞或中介物,进行支气管镜结、肺泡灌洗技术或者诱导痰检
16、查。这些都是侵入性的诊断方法。呼气中含有挥发性的物质,包括NO、CO、乙烷与丙烷以及一些被称为呼吸冷凝物以液态存在的非挥发性物质(例如过氧化氢)。对这些物质的检测则是非侵入性的,对病人的连续检测也十分理想。呼出气一氧化氮(eNO)1991年首先证实了人与动物呼气中存在内源性NO。之后几篇论文报道了哮喘病人的eNO浓度要明显高于正常人的,但接受糖皮质激素药物治疗后则明显降低。对儿童也有类似的发现。特异性反应不论有无哮喘似乎是eNO升高的一个显著因素。对慢阻肺病人,相比于病情稳定的情况,eNO在病情发作时也会升高。一篇报告还表明慢阻肺病人在接受糖皮质激素药物治疗后eNO也会降低。其它表现为eNO浓
17、度升高的疾病包括:支气管扩张,呼吸道病毒感染,系统性红斑狼疮,慢性间质性肝炎,急性肺移植排斥反应,肺移植术后闭塞性细支气管炎。而表现为较低eNO浓度的疾病包括:囊性纤维化,HIV感染与肺动脉高血压。 eNO也关联到轻微的哮,但与哮喘有关的肺功能参数并无关联。必需特别提及的是,呼气中介物与eNO检测构成了一个崭新的方法来分别检测一些疾病的特征,包括哮喘,慢阻肺与间隙性肺病等,而这些特征是其它方法,例如肺功能检测所不能得到的。有关发病以及治疗的机理还需要进一步的研究、开发新的技术以及拓展。对于哮喘患者来说,eNO特别值得关注。已经建议作为诊断哮喘的标志物、监测抗炎症药物的应答、证实疗效、预测哮喘复
18、发等。此外还建议通过检测非侵入性标志物,例如痰液与eNO ,可以实现哮喘的全面控制。鼻腔NO 鼻腔NO浓度远高于下呼吸道的浓度,其中以副鼻窦的浓度为最高。鼻腔NO可能具有某些生理作用,例如维护鼻窦不育与调节纤毛运动等。鼻腔NO浓度已经被提出作为变应性鼻炎的鼻腔炎症标志物。但目前尚有不同意见。然而,原发性纤毛运动障碍与囊性纤维化患者则表现为非常低的鼻腔NO浓度,可能成为有用的临床检测方法。第二部分 成人NO呼气测定在线检测推荐标准eNO检测的临床应用要求该项检测已经广泛用于临床研究。欧洲从20世纪90年代末期就已经开始临床应用。美国药监局在2003年批准使用NO检测仪(瑞典Aerocrine公司
19、的产品)进行哮喘抗炎症治疗的临床检测。在线检测是指检测时同时显示NO浓度,而离线检测则是收集呼气样品后进行分析。eNO检测的临床应用要求遵循一个标准化的检测技术并收集所有年龄组的参考数据。至今已经发表了许多正常人群的eNO数值,然而不一致的检测技术与方法则限制了数据的应用。因此,本文件推荐的一致性方法应该能够保证所有使用该技术标准的单位获得正常的结果。理想的结果是,对各年龄组来说都有一个余度10%的平均值。应该加强引导NO呼气测定成为一个临床常检工具。资料显示,eNO用于病房检测也正在评审当中。eNO术语与单位标准通常,推荐采用术语exhaled而不是expired,这样方便文献检索。以往使用
20、在eNO文献中的术语与符号比较混乱。因此本指南推荐使用下述标准术语。在线测量 FeNO按ppb的浓度单位表示,等价于一升中的纳升含量。测量中的呼气流速按(升/秒)的单位作为下标表达,例如FeNO0.05。Exhaled简记为E,Inspired为I,相应为FENO与FINO。NO输出代表呼出气中的NO的量,用VNO 表示,计算每升呼出气中NO的浓度,单位为纳升,计算每分钟的呼气流量,单位为升。计算公式如下:VNO (nl/minute)=NO(nl/L)流量(L/minute)离线测量NO收集 eNO是一个体积分率。如果呼出气的流量恒定,那么应该加一个下标,如FENO0.35 eNO测量基本原
21、理eNO来源目前的观点是NO在上、下呼吸道内形成,并通过浓度梯度扩散进入口腔, 构成呼气中的NO。可能也含有来自口咽的显著贡献。肺泡产生的NO或许很少,这是由于肺部毛细血管中的血红蛋白及时的吸收作用导致的。虽然胃部的NO很多,但不会出现在eNO当中,这可能是由于下食管括约肌的作用造成的。最近,一些研究者描述了NO代谢的模型,他们的工作在第六部分有总结性的介绍(NO代谢新进展)。鼻腔NO污染相对于下呼吸道,鼻腔NO能够积累到较高的浓度。许多文献已经讨论了鼻腔NO对eNO的贡献。因此对下呼吸道NO取样的技术应该防止鼻腔NO的贡献。环境NO相对于呼出气,环境中NO可能达到较高的浓度,因此标准化的技术
22、必须防止环境NO进入呼气样品。不管采用哪种技术,每次检测的环境NO都应该记录。呼气流速效应来自于下呼吸道的eNO浓度与呼气流速有显著关系。鼻腔的情况与之类似。该关系反映了NO从气管到口腔的气体传递中扩散过程的特征(见第六段的描述)。一个简单的解释是,较快速的流动减少肺泡气体在气管中的停留时间,从而减少NO传递的量。然而,NO呼出的速率类似于呼吸热损失,在高的流速下也是高的。鉴于这一关系,标准化的技术将采用恒速技术。呼吸滞留(憋气)憋气引起NO在鼻腔、下呼吸道以及可能在咽喉累积,将在NO随时间变化的曲线上出现一个峰值。因此,虽然更多的eNO检测实验中使用了憋气,但本指南推荐的标准技术中不允许使用
23、憋气的方法。影响eNO的非疾病因素这里描述的对成人与儿童的在线与离线eNO检测都是至关重要的。其中有些因素也可能影响鼻腔NO检测,将在第五节中进一步讨论。年龄性别对成人而言,eNO与年龄无关。但有报道表明儿童的eNO随年龄而升高。有关成人的性别、月经周期以及怀孕等方面的影响目前的研究报道是相互矛盾的,因此检测时应该记录这些特征。呼吸运动已经表明肺活量测量会瞬时地降低eNO。因此推荐在肺活量测量之前进行NO检测。该假设也适用于其它呼吸运动,除非能够证明有关的呼吸运动不影响eNO检测。 eNO测量运动与体积描记法测量并不影响eNO的测量数值。气道管径已经证明eNO可能受气道收缩或支气管扩张的影响。
24、这是由于对NO传输的一个流体力学效应。饮食影响患者在检测之前应忌饮食,在进食硝酸盐和富含硝酸盐的食物之后测量值偏高,例如莴苣(进食后两小时之内影响最大),在饮用水和咖啡后测量值有瞬时的改变,在进食硝酸盐后清洁口腔可能会减小对测量值的影响,为避免饮食对测量值的影响,在进行测量前一小时应该忌食,还应该询问受测者近期的饮食情况,饮酒将减小哮喘患者的测量值。昼夜节律尽管哮喘患者急性或夜间发作的eNO含量增高,但是有两项研究并未表明eNO的昼夜变化。另外一项做了昼夜影响研究。所以,并不确定是否应该将白天的测量值标准化。如果有可能,应该尽量在白天的同一个时间段内进行测量并记录测量时间。吸烟除了吸烟后立即测
25、量对测量结果可能的影响之外,长期吸烟会使测量值缓慢降低。尽管吸烟会抑制NO的产生,但是患有哮喘并吸烟的患者测量值仍然较高。测量前一小时内应该忌烟,并且应该记录短期和长期的主动与被动吸烟历史。感染严重或者轻微的呼吸道病毒感染会导致哮喘患者的NO水平升高。这种情况下应该待感染消除之后再进行测量,或者应该记录感染情况。艾滋病毒也会使测量值降低。其它影响因素生理参数的改变可能会影响测量值,肺部血流变并无影响,但是缺氧将使eNO降低。这种情况在高海拔的地方容易发生,尤其是对高海拔地区的肺水肿病人。施加呼气末正压会使动物的eNO升高,但似乎对人并无影响。一些研究表明了运动对eNO和鼻NO含量的影响。一篇文
26、献指明,在运动过程中,呼出气和鼻腔气的NO含量是降低的,但是产生的量是增加的。并且,这种影响会持续一小时。另外一些文献称在运动过程中呼出NO含量保持稳定。鉴于这些不一致性,在进行测量前一小时应避免剧烈运动。药物和eNO研究表明,哮喘患者在接受糖皮质激素、NO合酶抑制剂或白三烯治疗后,eNO水平会降低。而NO供体药物或L-精氨酸则会起相反的作用。即使有些药物不直接对NO生成产生影响,也会通过其它机制间接(如改变呼吸道口径等)发生作用。因此,在进行检测时应记录患者当前服用的所有药物以及服药时间。成人在线检测技术标准在线测量是对呼出气进行取样分析,并控制呼出时间、呼出流量与其它相关变量(例如气道流量
27、和压力),实时地测量出eNO的含量。这就要求受测者确保准确测量所需要的呼出流量和压力等参数。对此能够配合的受测者可以很快得出测量结果,在线方法对测量规范有严格的要求(见第七节)。气源虽然环境NO并不影响口呼出测量稳定值,但仍然希望最好首先吸入不到5ppb浓度的空气。如果吸入气NO浓度较高,可能通过呼出气前期的死腔体积而首先进入仪器,从而在测试曲线中出现一个早期峰值。该峰值的消除需要一段时间,因此可能增加达到测试稳定值的时间,从而需要更久的呼气。在所有测试中,建议记录环境NO浓度。吸气程序受测者应该采取舒适的坐姿,舌头保持合适的高度和位置,不应该使用鼻夹,避免鼻腔气的累积以及通过后鼻咽进入口腔,
28、但是,如果由于客观原因无法避免鼻腔气的污染(出现一个早期的峰值),那么可能需要鼻夹。受测者用口腔吸气2-3秒达到或者接近最大肺容量后马上呼出,憋气会导致测量值升高。推荐用达到最大肺容量的呼出气,因为,这是测量经常使用的方法。呼气程序 以下两点对测量值的重复性和稳定性非常重要。1 排除鼻腔NO的贡献:鼻腔NO可以通过鼻咽进入下呼吸道的呼出气中。一个方法是在呼气时候软腭闭合。这可以通过一个具有正压的口呼气产生的呼气阻力做到。通常需要被检测者维持呼气压力或流速在一定范围。这种方法通过鼻腔气二氧化碳的测量已经得到证实,压力应该大于5cm H2O,但小于20cm H2O。超过20cm H2O可能患者感觉
29、不舒服。呼吸模式可由图1的装置来实现。此外的一个简单的方法是在口呼气同时鼻子呼气,这样在减小鼻NO污染的同时也排出了一部分NO,也可以自身引起软腭闭合。第三种方法是后鼻咽吹气法,后两种方法在临床上较少用到。2. 呼气流量对测量值的影响相当大,不同的流量会测出不同的数值,因为呼气流量会影响到气道对NO的传输速率,太低的流量会使得测量值偏高(0.1L/s),而且低流量增加了呼气的时间,这会使得某些病人感觉不舒服,而且减少了NO的输出。图1 图示为限制呼吸的模型,C计算机 ER呼气阻力 FM流量计 IG外部气体MP咬口 NO-SLNO取样管 PG压力计 P-SL压力取样管 V三通阀呼气流速标准美国胸
30、科学会1999年标准推荐的呼气流量为0.05L/S(BTPS)。该流量标准权衡了测量准确度和受测者的舒适度。研究表明,成人和儿童都可接受这个流量,并且重复性好。然而,特定的情况也可以使用较高或较低的流速,由此还可以获得与流量无关的参数(见第六节)。同时采用低和高流量测定eNO用于哮喘诊断可以获得更高的灵敏性与特异性。所有情况下,检测报告中都应该记录呼气的流量。维持恒定的流速有几种不同的方法,一个常见的方法是让被检测者按照设定的流速范围并通过一个呼气阻力达到标准要求的流速(例如使用测量仪表或者电脑演示)。这可能比呼出的压力控制更容易达到所需的流量。流量是确定eNO水平的主要因素。其它一些方法可能
31、对小孩或者控制流量较难的受测者比较适用,包括动态气阻法、由操作者人为控制流量的方法、质量流量控制器、伺服控制装置等。除有一篇文献持反对意见外,大多数文献研究表明呼气压力并不影响NO稳定测量值。因此,可以选择在5-20cm H2O之间,并通过呼气阻力达到设定的流量。在生理反馈、呼气压力和呼气流量的综合作用下,大多数受测者基本都都能实现标准的呼气流量,变化范围很小,一般在NO产生的平台期这个流量是足够的。瞬时流量不低于0.045L/S,不高于0.055L/S。如果受测者不能保持在这个范围之内,那么这样的结果应该作为测量失败。单次呼气测试的数据表达在单次呼吸条件下,只要保持呼气流速恒定,就能形成同一
32、模式的呼出NO浓度 - 时间变化曲线。曲线在经历排洗期后便进入平台期。平台期具有可重现性,通常很平稳(图A),可能上倾或下倾(图B)。有时,排洗期过后紧跟着出现峰值(图C)。当观察对象用鼻子吸气或在开始吸气时软腭处于张开状态,鼻腔里的NO就会形成以上峰值。吸入空气里的NO或当观察对象吸气至肺总容量后未及时呼出而使NO积聚于口腔和下呼吸道,都会产生类似现象。这种峰值可以忽略不计,重要的是分析平台期。平台期的定义必须有足够的呼气持续时间(12岁以下儿童至少4秒,十二岁以上儿童和成人至少6秒),对应的呼气体积和呼气流量分别为0.3L和0.05L/S,以便排除死腔气,进而得到可靠的平台。一般来说,受测
33、者可以连续呼气10秒而没有不适的感觉,这将有助于得到稳定的平台。具体方法:将NO曲线以3秒(0.15L)为单位进行划分,假定起点为A,终点为B(图B)。AB曲线斜率可为零值、正值或负值。如果AB曲线是NO曲线上最早出现的、斜率绝对值小于10的且波动范围在10以内的3秒区间,则它的均值可用来代表口腔eNO。一旦取得以上均值,被检测者即可停止呼气。在口腔eNO低于10ppb的情况下,考虑到仪器检测精度与病人呼气流速控制等变量因素,10的NO浓度平台期衡量原则的可操作性较差;通常认为,AB曲线的波动范围在1ppb以内就可以接受。在线分析装置将根据以上原则自动识别NO平台期。按0.05 L/s 的呼气
34、流速,NO平台期通常很平缓,且容易识别(图A)。数据采集:呼气程序应至少重复两遍,以取得两个差距不超过10的测定值,他们的均值就代表口腔NO呼出水平(图A)。在某些情况下,如以不同呼气流速测量NO含量时,以上程序最好能取得三个有效的FENO。在每轮呼气结束后,至少应让被检测者休息30秒。当病人感觉不适的时候不要进行重复测量。第三部分 口呼气离线检测技术标准离线测量的背景离线测量由气体储存和后续分析两部分组成,美国胸科学会和相关组织都认为在保持呼气流量一致性的前提下,离线与在线测量结果接近一致。一些研究表明,由于在线和离线检测不一致,因此不可相互替代,另外一些报道说两种检测方法的一致性很好。离线
35、测量的优缺点与在线检测技术相比,离线检测技术优势在于:(1)可以在远离检测仪器的地点(包括病房、门诊、车间、学校等)收集样品;(2)不受检测仪器反应时间的影响;(3)可同时进行多人取样,提高检测仪器使用效率。劣势在于:(1)样品易受污染;(2)样品存储造成的误差;(3)无法得到即时反馈与评估。离线测量取样程序对门诊病人来说,建议受测者通过过滤器吸气,然后立即以一定的流量呼气至收集器中,此过程中不能憋气,收集器是密封的,本部分将会详细介绍这种装置的原理,图3为一个简单的模型。气源 吸入NO浓度大于20ppb的气体将对离线检测结果产生显著影响。因此,应在检测仪器上安装NO过滤器或让被检测者吸入不含
36、NO的气体。吸气程序 被检测者用口腔至少吸入两大口气后立即收集eNO样品。呼气程序 对于非卧床患者,应以口腔吸气至肺总容量位后,立即以固定流速对着专用容器缓慢呼气。容器随即密封,等待检测。口腔FENO离线检测取样简易装置如图D所示。分样技术 有些研究人员在主气袋前安装一个气袋(图E),用于收集初始150-200ml的呼气样品。剩余样品用于FENO分析。通过分离死腔气体,可以减少环境NO或鼻腔NO对口腔FENO样品的影响。有研究表明,通过样品分离得出的FENO更接近在线检测结果。但是,对于死腔气体数量尚无定论。而且,利用不分样技术得出的检测结果与在线检测结果相关性良好,在疾病检测方面具有相似的灵
37、敏度和稳定性。因此,考虑到操作的复杂性,分样技术与不分样技术相比并不具诊断优势,只能视为一种有效的替代方法。离线检测推荐呼气流速较高的流速会导致eNO降低,这一点已经得到证实。进行离线检测时,呼气速率在同一检测中应保持恒定,在不同检测间也应形成一定标准。0.05-0.5L/s的呼气速率是识别疾病的有效区间。最理想的呼气速率为0.35L/s,有效误差为0.035L/s。呼气压力与鼻腔NO浓度由于鼻咽NO浓度高于口腔FENO浓度,因此应使鼻咽气体与样品气体分开。呼气时至少应保持5cm H2O的口咽压力,使软腭保持闭合状态,从而减少鼻腔NO对样品的污染。为达到这一压力,可在气袋口安装限流器。这一装置
38、可应用于四岁以上的儿童。当呼气压力保持恒定时,呼气流速相应也达到恒定。使用鼻夹或屏息都会引发鼻腔NO污染。样品存储:样品存储容器应采用不与NO发生反应并能防止NO渗透的材料,如Mylar材料与Mylar材料。全新的Mylar气袋可持续使用48个小时而不影响样品的稳定性。重复使用的气袋只能维持8-12个小时。可见,容器性能将随着时间推移而逐步降低。因此,离线检测样品的存储时间不宜超过12个小时。NO离线收集指南该标准还提供了可网上下载的两种方法,题目为”离线测量气体收集装置指南”。第四部分 儿童检测标准2002年,美国胸科学会和欧洲呼吸学会特别工作组制定了关于儿童eNO和鼻腔NO检测的标准,特别
39、是对于那些不能很好配合以及有喘息症状的儿童。众所周知,开发一种实用、无创的方法来检测哮喘患者的气道炎性反应已成为迫切需求,这对儿童来说尤为重要,其他的方法比如肺功能检测、诱导痰检测等在临床上不容易实现。有多种方法可以检测eNO,选择哪种方法取决于儿童的年龄和配合程度。对于不能进行单次呼吸测量的儿童来说,还有一些可选的测量方法,读者可以在美国胸科学会的网站上得到更多有关儿童检测的信息(http:/www.thoracic.org/statements)。45岁以上儿童单次呼吸的在线NO呼气测定对于四五岁以上的儿童,只要能够配合,尽量使用单次屏息在线口腔FENO测量方法。吸气程序测量前应调整好坐姿
40、(舒适即可),正常呼吸5分钟,以适应周围环境。测量开始时,用口尽量吸气至肺总容量位(TLC)。吸入气体中的NO浓度应小于5ppb。呼气程序用口腔吸气后立即呼出。呼气流速保持在0.05L/s,压力保持在5-20cm H2O以使软腭闭合,时间至少保持四秒直至NO稳定水平达到2秒以上。对于12岁以下的儿童,呼气时间至少四秒;对于12岁以上的儿童,呼气时间至少六秒。数据采集在休息30秒后重复以上吸呼气程序。重复两至三遍,以获得两至三个波动在10以内的口腔FENO稳定值;或者重复两遍,以获得两个波动在5以内的口腔FENO稳定值。辅助措施:对于难以达到呼气流速和压力要求的学前儿童,可以使用视听器和节流器等
41、辅助手段。视听器能提示吸气是否达到肺总容量位,并有助于控制呼气流速。节流器使儿童在口腔压力发生变化的情况下仍能保持恒定的呼气流速。其他技术1 自主呼吸在线口腔FENO检测技术:对于学前儿童与婴儿,可采取其他替代方法。据研究,对于2-5岁的儿童,可通过调节呼气流速配合自主呼吸的方法开展在线口腔FENO检测。小孩只需对着咬嘴/口罩缓慢而规则地吹气。咬嘴/口罩与一个二通阀连接,使不含NO的空气可从进口源源不断地输入。通过手动或自动流速调节器的作用,呼气阻力不断得到调整,从而使呼气流速保持在0.05L/s。同时,通过生物反馈技术使潮式呼吸模式可视化,将有助于儿童做到缓慢而规则地吹气。肺容积是衡量呼气流
42、速的因素。但在自发呼吸时,肺容积难以确定,因此在测量时可引入变量。由于自主呼吸在线口腔FENO检测结果与单次屏息情况下的可能有所不同,因此必须结合一些特殊手段,如对健康儿童的正常数值进行描述。2 自主流速下的潮式呼吸检测技术:这项技术已在未注射过镇定剂的新生儿和婴儿身上应用过,证明重复性良好,有望成为简单易行,且无创伤性的有效技术。在此项研究中,婴儿戴上脸罩呼气。脸罩将口鼻同时盖住。只记录平静呼吸时的NO浓度。目前,对在婴儿和幼儿身上应用的潮式呼吸检测技术尚未形成统一标准,仍有许多问题待解决。最重要的如可重现性问题。口腔FENO取决于呼气流速,在自主流速的潮式呼吸情况下,难以获取有效数据。而且
43、,由此收集的呼出气体中将混杂来自周围环境以及上呼吸道的NO。为排除此类因素影响,最好使用口罩或者双室面罩。3 强迫呼气下单次屏息测量技术:该技术主要采用增高肺容量快速胸腹挤压法(RVRTC)来测量婴儿的口腔FENO。当呼气流速稳定后,就形成了NO 平台期。呼气流速在0.010.05 L/s之间。此外,采用将口腔与鼻腔分开的双室面罩。这一方法的缺陷在于需要使用镇定剂,且目前仍缺少与单次屏息与潮式呼吸检测技术的比较数据。第五部分 鼻腔eNO检测技术标准在ppm范围内,上呼吸道NO浓度比下呼吸道高几倍,尤其在副鼻窦部位。鼻腔是一个复杂的系统,由各个互通的腔体组成(也就是鼻腔、副鼻窦、中耳和鼻咽)。这
44、些腔体都会产生NO。因此,对鼻腔NO呼出量及浓度的检测无法分清气体的来源,也无法揭示NO生成的生化过程。鼻腔是一个独特的脉管系统,容量各不相同。而鼻腔血流和/或血量的变化将影响NO的产生与吸收。尽管鼻腔eNO检测技术远不如口腔FENO检测技术发达,在大多数领域仍停留在研究阶段,但对检测先天性纤毛运动异常症十分有效。一般注意事项进行鼻腔eNO检测要求收集鼻腔呼出气。吸呼气方法有两种。方法一,在软腭闭合的情况下通过单个鼻孔吸呼气,使气流由一个鼻孔沿着鼻中隔后端过到另一个鼻孔。方法二,模拟自然呼吸,即通过口腔吸气,在屏息期间使气体充满两个鼻孔或张口,再通过单个或两个鼻孔呼气。通过方式一得出的检测结果
45、更好。通常,被检测者先用鼻腔通过面罩呼气,得出鼻腔FENO。接着,再以口腔呼气,得到口腔FENO。将两者计算出的NO呼出量相减就得出鼻腔NO呼出量。应注意避免呼出气体渗出面罩。这一方法的优势在于能按口腔FENO检测要求的流速呼气,并方便对上下呼吸道NO量进行比较。无论用哪种方法,只要保持口鼻互通式呼气流速恒定,就能形成由排洗期和平台期组成的鼻腔eNO浓度-时间推移曲线(图F)。鼻腔eNO浓度与呼气流速成反比(图G)。以上情况都与口腔FENO检测结果类似。然而,不同的呼气流速具有不同的空气动力外形,导致气流的物理性质(如层流或湍流)和鼻腔气流轨道发生变化。这将影响鼻腔NO呼出量。因此,必须严格控
46、制呼气流速。术语根据方法二,鼻腔eNO浓度检测结果可以用鼻腔FENO表示。根据方法一检测,则用鼻腔NO表示更为恰当。鼻腔NO呼出量统一以鼻腔VNO表示。鼻腔呼气速率可作为以上符号的下标(如鼻腔NO0.25L或鼻腔VNO【0.25】)。鼻腔NO呼出量利用口鼻互通式呼气流速与检测得出的NO浓度值就可以计算鼻腔VNO。研究表明,当口鼻互通式呼气流速保持在0.25-3L/m区间内,VNO相对稳定。多数人也认同,无论使用哪种检测技术,健康人体的鼻腔VNO在200-450nl/m范围内。一旦呼气流速超过3L/m,鼻腔VNO将急剧上升。软腭闭合对鼻腔NO检测的重要性在完全鼻腔方式下,软腭需要保持闭合状态以防
47、止鼻腔NO经腭咽后端缝隙流失或下呼吸道气体进入鼻腔。具体可通过以下方式使软腭达到闭合状态:1 以口腔保持一定阻力缓慢呼气;2 通过口腔做缩唇呼吸;3 软腭闭合时屏息;4 经训练后自动提高软腭。在进行鼻腔NO检测时,可同时检测鼻腔CO2。若CO2值较低,则证实软腭处于闭合状态。鼻腔NO检测标准方法尽管鼻腔NO检测有好几种可选方法,但前述方法一是目前最常用、最准确、能使鼻腔NO样品与下呼吸道NO有效分离的方法,最有效的方法是以口腔保持10cm H2O以上的阻力缓慢呼气。可利用生物反馈技术帮助被检测者将呼气压力稳定在目标范围内。具体检测方法:用两个中空鼻塞将鼻孔紧紧塞住。鼻塞材料不应对人体产生负面影响,体积与形状应适合大部分被检测者。被检测者坐下,戴上口罩,用一个鼻孔吸气至肺总容量位,再保持一定阻力以另一个鼻孔呼气,口腔压力控制在10cm H2O。在呼气过程中,吸入泵通过鼻塞为另一个鼻孔恒流供气。吸气侧鼻塞末端连接着侧阀门,用于收集检测样品。另一个合适的替代方法是,在正压恒流条件下(如医用压缩空气)以一个鼻孔吸气,而通过另一个鼻孔呼气。这种方法尤其适合鼻塞引发鼻翼塌陷的情况。在正压下吸气可能发生鼻腔气体流失,因此必须确认软
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