非霍奇金淋巴瘤临床研究进展.ppt
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1、非霍奇金淋巴瘤临床研究进展:2008 淋巴瘤国际研讨会综述,姜文奇 中山大学肿瘤防治中心,主要内容 滤泡性淋巴瘤新进展 弥漫大B细胞性淋巴瘤新进展 套细胞性淋巴瘤新进展 T/NK细胞性淋巴瘤新进展 复发或难治淋巴瘤新进展 PET-CT在淋巴瘤诊治中的应用,Diagnosis & Treatment,Clinical features,Morphology IHC,Immunologic and biologic markers Flow cytometry, Molecular biologic methods, Cytogenetics, FISH, CGH, GEP,临床特点,形态学,免疫
2、和生物学信息,诊 断与治疗,诊断方法,方法,发现,常规组织学研究,形态学分类,免疫过氧化酶染色,谱系,根据蛋白表达确定亚型,流式细胞学,谱系,对细胞表面蛋白的主要评估,分子生物学方法 (Southern blotting、PCR),根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性,细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH),包括易位在内的染色体异常,975 个基因,617 个样本,将来的诊断?,淋巴瘤的病理分型 Rappaport Classification (USA, used until the 70s) Lukes and Collins Classification (USA) BNLI c
3、lassification (UK) Kiel classification (Europe, revised in 1988) NCI Working Formulation (1982) REAL - Revised European-American Lymphoma Classification (1994) WHO classification of haematopoietic and lymphoid tissues tumours (2001) WHO classification of haematopoietic and lymphoid tissues tumours (
4、2008),滤泡性淋巴瘤新进展,临床表现和预后存在差异 OS长,却与PFS不相关 Rituximab 是近年来的主要进展,却不是根治性的 治疗方法众多:最佳顺序或组合? 需要开发新药 需要可信的生物标志物,FL治疗面临的挑战,Follicular Lymphoma,Transformation,Accelerated,Indolent,10% to 15%,40% to 65%,20% to 60%,美罗华用于滤泡淋巴瘤一线治疗的随机对照研究,R-CHOP治疗惰性B细胞淋巴瘤,同期或序贯?,结果:可评价患者(67例)中位PFS 49个月,估计7年PFS 33% Arm C (n=34) Arm
5、 S (n=33) 中位PFS 36个月 62个月 (p= 0.417) 估计7年PFS 28% 39% 结论:美罗华与CHOP方案同时还是序贯应用,其远期PFS并无统计学差异;其远期疗效均不令人满意,需要进一步探索维持治疗方案以提高远期疗效。,ASCO, 2008,Salles GA, et al. ASH 2007. Abstract 792.,FL 2000研究: 美罗华对高肿瘤负荷FL患者的价值?R-CHVP-I vs CHVP-I,Cyclophosphamide Doxorubicin Etoposide Prednisone,-IFN 2b 4.5 mu TIW x 18 mon
6、ths,CHVP-I,R-CHVP-I,12 months,6 months,Rituximab 375 mg/m2,600 mg/m2 25 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2,5-Year Results,Rituximab advantage in highest-risk patients,FL 2000研究:美罗华对FLIPI高患者意义明显,美罗华维持治疗滤泡性淋巴瘤 显示生存优势,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623 Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349
7、) van Oers MHJ, et al. Blood 2006,CVP x 8周期,美罗华维持治疗 (n=157*)(CVP后4周开始) (4 x 每周1次, 每6月重复1次,共4次),观察 (n=148*),(CR/PR/SD) (n=322),随机,ECOG 1496 研究 FL CVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗,Hochster HS, et al. 2004 ASCO Abstract 6502,322位初治惰性淋巴瘤患者其中237位(78%)具有 FL组织学特征,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,ECOG 1496研究 FL CVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗
8、: PFS,Probability,Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 1 2 3 4 5 6,美罗华维持:91%,观察:75%,p=0.03,Probability,年,Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349),随访42月总生存时间,ECOG 1496研究 FL CVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗: OS,复发FL,CHOP 每21天1次,最大6个疗程,美罗华 + CHOP 每21天1次, 最大6个疗程,随机化,观察,
9、美罗华维持*,美罗华*375mg/m2 每3个月1次 持续2年或直至复发,CR PR,EORTC 20981研究 复发FL CHOPR 方案后美罗华维持治疗,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,美罗华维持 中位: 51.6月,观察 中位: 14.5月,p0.0001,EORTC 20981研究 复发FL CHOPR方案后美罗华维持治疗: PFS,无进展生存时间延长36月,Probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,美罗华维持 3 年85.1 %,观察 3 年77.
10、1 %,Overall survival,p=0.011,EORTC 20981研究 复发FL CHOPR方案后美罗华维持治疗: OS,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,长期使用Rituximab的毒性未知! 人们担心的情况是: B细胞缺乏,免疫球蛋白降低,对新抗原反应降低,感染机会增高,偶发性中性粒细胞减少,病毒激活,肺毒性,心脏毒性 FCRIIIa?SNPs on IL-8, IL-2, IL-12B和IL-1RN?,每位FL患者是否必需Rituximab维持治疗?,从Rituximab获益,3年OS,FIT III期研究:放射免疫治疗用于初治FL患
11、者诱导缓解后的维持治疗?,Hagenbeek A, et al. ASH 2007. Abstract 643,First-line therapy with CHOP, CVP, CHOP-like, fludarabine combination, chlorambucil, or rituximab combination,Induction,CR/CRu or PR,RIT Rituximab 250 mg/m2 on Days -7, 0 + 90Y-ibritumomab tiuxetan 0.4 mCi/kg on Day 0 (n = 208),Observation (n =
12、 206), 25% Marrow Involved,FIT III期研究结果,Hagenbeek A, et al. ASH 2007. Abstract 643,CR rate: 87% Median PFS: 37 months (RIT) vs 13.5 months (observation) Median follow-up: 35 months,聚乙二醇干扰素(pegylated interferon,PegInt)维持治疗FL的I/II期临床试验,27例初治FL患者(22例可评价),R-CHOP (18例6程, 4例8程),15例CR 6例PR,14例患者完成了52周PegIn
13、t维持治疗,结果: PegInt的中位耐受剂量为2.0 mcg/kg/wk 最常见的不良反应有:疲劳、头疼、贫血、中性粒细胞减少及血小板减少,其中10例患者出现3度粒细胞减少 中位随访时间34个月,3年的PFS及OS分别为70%和94%,结论:在R-CHOP方案诱导缓解的FL患者中行PegInt维持治疗是可行的;PegInt所引起的副反应限制了部分病人完成一年的维持治疗。,ASCO 2008,含氟达拉滨的化疗方案在进展期FL一线治疗中的应用 120例FL患者(65岁或以下)接受6FCM (fludarabine,cyclophosphamide,mitoxantrone)方案化疗 119例可评
14、价病例:99例CR(83%),13例PR(11%) 46例评价分子水平缓解的患者:37例(81%)取得分子水平缓解 中位随访时间为3.9年,共有32例患者出现复发 5年PFS率为58%,多因素分析示PFS与患者PS状态( or =2),结外侵犯( or =2)及2微球蛋白的升高有关 5年的生存率为89%,PS状态及2微球蛋白的水平与生存呈负相关 16例患者出现3-4度的感染,2例病人在治疗过程中发生死亡 结论:该项II期临床试验提示,在年轻进展期FL患者中,FCM方案能够引起更高的临床及分子水平缓解,并能延长缓解持续时间。,ASCO 2008,GITMO-IIL: HDS + Autograf
15、t vs CHOP + R,Days,G-CSF,2 APO+2 DHAP,G-CSF,G-CSF,hd-VP16,MITO/L-PAM + Autograft,Rituximab,Rituximab,Rituximab,hd-Cy,CHOP-R,CHOP 1-3,CHOP 4-6,Rituximab,R-HDS,ASCO 2008,结果: CHOP-R R-HDS CR 62% 85% (P0.001) 4年EFS 28% 61% (P 0.001) 4年OS 无统计学差异 分子水平缓解率 44% 80% 多因素分析:分子水平缓解率是PFS,EFS和DFS独立的预后因素 在CHOP-R方案治
16、疗后复发的患者中,有71%的患者又接受了R-HDS的解救治疗。 R-HDS解救治疗CR 85%, 3年 EFS 68%,ASCO, 2008,ASCO 2008,取得MR对疾病的控制非常重要,是独立的预后因素。 R-HDS对疾病的控制及分子水平的缓解明显优于CHOP-R,但并未转化为OS的提高。 R-HDS方案对CHOP-R治疗失败的患者仍然有效。,GITMO-IIL: HDS + Autograft vs CHOP + RASCO 2008 Update,47 chemo-sensitive patients; median age: 53 years Median time from di
17、agnosis to BMT: 3 years FCR conditioning and transplantation in 1999-2005 100% CR after transplantation (median: 5.5 months) 6-year PFS: 83%; 6-year OS: 85% 11% AGVHD; 51% CGVHD,Khouri IF, et al. ASH 2007. Abstract 485.,FL: Allogeneic BMTM. D. Anderson Update,PFS,OS,J Clin Oncol 2005 23:8447-8452.,新
18、的治疗手段改变FL患者的总生存,弥漫大B细胞性淋巴瘤新进展,NCCN指南推荐的一线治疗,含蒽环类药物治疗侵袭性淋巴瘤,p0.05,Randomized controlled trials evaluating chemotherapy plus rituximab versus non-rituximab regimens in aggressive histology lymphoma,美罗华用于DLBCL一线治疗,Overall survival,GELA 98-51,p =0.0073,Failure-free survival,ECOG3,p =0.003,MInT2,Overall
19、survival,p =0.0001,p =0.000025,Failure-free survival,RiCOVER-604,R-chemo,chemo,R-chemo,chemo,R-chemo,chemo,R-chemo,chemo,1Coiffier J Clin Oncol 2007;25:A8009; 2Pfreundschuh Lancet Oncol 2006;7:37991 3Habermann J Clin Oncol 2006;24:31217; 4Pfreundschuh Lancet Oncol 2008;9:10516,8R,8R,5R,6R 60y,Coiffi
20、er et al. ASCO 2007. Abstract 8009.,CHOPR治疗DLBCL(GELA研究),CHOP-14 vs R-CHOP-14 RICOVER-60 Trial: Patients Aged 61-80 Years,Lancet Oncol 2008; 9: 10516,RICOVER-60,Lancet Oncol 2008; 9: 10516,除8 RCHOP-14较6CHOP-14 PR有统计学差别外,其余各组较6CHOP-14 CR, PR, SD, PD均无差别。,Months,Months,Lancet Oncol 2008; 9: 10516,RICO
21、VER-60,RICOVER-60,结论: 6程R-CHOP-14较CHOP-14明显改善EFS、PFS和OS。 化疗6程后再增加化疗疗程未能改善OS。 对老年患者,本研究采用的4种方案中以6程R-CHOP-14 最佳。,Lancet Oncol 2008; 9: 10516,局限期高危侵袭性B细胞淋巴瘤:3程RCHOP联合侵犯野放疗-SWOG Study 0014 结论: 1.Rituximab的加入对局限期高危侵袭性B细胞淋巴瘤改善生存方面有意义,但不如晚期患者获益大; 2.即使加入Rituximab仍有持续复发患者; 3.局限期与晚期患者生物学行为不同,有待探索新疗法。,J Clin O
22、ncol 2008,26:2258-2263.,预后差的老年DLBCL患者采用剂量密度美罗华治疗: DSHNHL协作组 DENSE-R-CHOP-14 临床研究,ASCO, 2008: Ab 8508,6CHOP-14+12 R* vs 6CHOP-14+8 R* * *:美罗华(375 mg/m2)分别在第 0,1,4,8,15,22,29,43, 57,71,85和 99天执行 * *:源自Ricover-60研究 结果: (1)CR:83% vs 78%,EFS和OS无差异 (2)亚组分析发现,DENSE-R-CHOP-14方案对IPI 3-5患者, CR:68%提高至81% 1年EFS
23、:65%提高至74%,MINT研究分析最大肿瘤直径(maximum tumor diameter,MTD)对预后的影响?,824例患者入选MINT研究,其中有可评价的MTD资料的为802例 CHOP样方案 CHOP样方案联合美罗华 3年EFS: MTD 5.0 cm 78.2% 83.2% MTD 10.0 cm 41.3% 72.7% 3年OS MTD 5.0 cm 92.9% 98.0% MTD 10.0 cm 73.5% 85.2% 美罗华能够减少但并不能完全消除MTD对于年轻DLBCL患者预后的负面影响,即能够扩大对巨块型疾病的定义应用美罗华后巨块型疾病的临床分界点可提高至10cm。
24、在美罗华免疫化疗方案中,MTD超过10cm 的DLBCL患者预后较差。,ASCO, 2008,2周或3周的CHOEP方案最大耐受剂量? CHOEP-14和CHOEP-21方案分别设4个剂量水平: CTX:1000-1200-1400-1600 mg/m2 ADM:55-60-65-70 mg/m2 VP-16:375-450-525-600 mg/m2 结果:CHOEP-14方案最大耐受剂量为第二剂量水平 CHOEP-21方案最大耐受剂量为第四剂量水平 CHOEP-14方案(47例) CHOEP-21方案(92例) 4年EFS 47.9% 66.2% 4年OS 62.1% 73.4% 结论:剂
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