基因突变和表观遗传变异.ppt
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1、9 基因突变和表观遗传变异,表观遗传变异,9.1 基因突变的类型,3. 突变的性质: 稀有性(10-410-9) 可逆性, 突变的多方向性 与复等位基因,体细胞突变与 生殖细胞突变,2. 突变的类型: 形态,生化, 失去功能的: 无效-渗漏, 获得功能的, 致死条件致死,突变的多方向性 与复等位基因,中性突变(neutral mutation)多肽链中相应位 点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能; 沉默突变(silent mutation)蛋白质中相应位点 发生了相同氨基酸的取代,即同义突变。,移码突变(frameshift mutation) 回复突变(reverse mutation)
2、, 一类是正向突变(forward mutation)突变方向是从野生型向突变型;另一种是回复突变,其突变方向是从突变型向野生型 抑制突变(suppressor mutation)突变的作用还可以通过其它位点的突变(A B)而得到补偿或校正。,9.2 基因突变的分子基础,9.2.1.自发突变的分子基础 突变率(mutation rate)指在单位时间内某种突变发生的概率. 9.2.1.1 DNA复制错误 9.2.1.2 自发的化学变化 1. 脱嘌呤(depurination)作用 2. 脱氨(基)(deamination)作用 3. 氧化作用损伤碱基(oxidatively damaged b
3、ases) 4. 转座子和插入序列引起的突变,DNA结构与复制,3 5 核酸外切酶活性校对功能,DNA复制中的保真机制,碱基的互变异构可造成复制差错,碱基的互变异构可造成复制差错,DNA复制中碱基互变异构引起的突变,DNA复制中碱基互变异构引起的突变,DNA复制中碱基环出/跳格造成移码突变,DNA复制中碱基环出/跳格造成缺失与重复,9.2.1.2 自发的化学变化 1.脱嘌呤作用,2.脱氨基作用:C U,脱氨基作用: 5mC T突变热点,3.氧化作用损伤碱基,过氧化物原子团(O2-) (H2O2),(-OH)等需氧代谢的副产物都是有活性的氧化剂, 它们可导致DNA的氧化损伤, T氧化后产生T乙二
4、醇, G氧化后产生8-氧-7,8二氢脱氧鸟嘌呤、8-氧鸟嘌呤(8-O-G)或“ GO”, GO可和A错配,导致GT。,9.2.1.3 转座子和插入序列引起的基因突变,9.2.1.4 不等交换产生重复和缺失突变,9.2.2 诱发突变的分子基础,9.2.2.1 放射线的诱发突变 紫外线、 X-射线、 射线、 宇宙射线 9.2.2.2 化学物质的诱发突变 1.碱基类似物 (1) 5-溴尿嘧啶(5-bromouracil,5-BU) (2) 氨基嘌呤(2-aminopurine 2-AP) (3) 迭氮胸苷(AZT, azidothymidine),2.碱基的修饰剂 (1) 亚硝酸(introus a
5、cid, NA) (2) 羟胺 (3) 烷化剂,它们的作用是使碱基烷基化 3.DNA插入剂 原黄素(proflavin) 吖啶橙(acridine orange) 溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓 (etnidium bramide) ICR的复合物等,9.2.2.1 放射线诱发的突变,电离辐射(X-,-射线)诱发染色体畸变和基因突变(碱基降解/脱氨) 射线波长-能量-诱变效应的关系 UV 照射造成嘧啶二聚体-切除-碱基随机插入=突变,9.2.2.2 化学物质诱变 1.碱基类似物,(1)5-溴尿嘧啶和T很相似,仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基,5-BU有酮式、烯醇式两种异构体,可
6、分别与A及G配对结合,碱基类似物(5-BU)的掺入转换,碱基类似物(2-AP)的掺入转换,碱基类似物 (2-AP)的掺入 转换,(2) 2-氨基嘌呤(2-AP)也是碱基的类似物,有正常状态和稀有状态两种异构体,可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到 DNA复制中时,由于其异构体的变换而导致AT G C,2. 碱基的修饰剂 (1) 亚硝酸(introus acid, NA)有氧化脱氨作用,可使G第2个碳原子上的氨脱去,产生黄嘌呤(xanthine,x),次黄嘌呤 (H) 仍和C配对,故不产生转换突变。但C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H,产生了转换,使CG转换成AT,AT转换成GC,亚硝酸(i
7、ntrous acid, NA)有氧化脱氨作用, 可使G 黄嘌呤(X)仍和C配对,故不产生突变; 但C脱氨 U,使CG转换成AT; A脱氨次黄嘌呤H,使AT转换成GC。,碱基修饰剂的诱变作用,(1) 亚硝酸 (2) 羟胺 (3) MMS/EMS,(2)羟胺只特异地和胞嘧啶起反应,在第4个C原子上加-OH,产生4-OH-C,此产 物可以和A 配对,使CG转换成TA,(3)烷化剂如甲基黄酸乙脂(EMS),氮芥(NM),甲基黄酸甲脂(MMS),亚硝基胍(NG)等,它们的作用是使碱基烷基化,EMS使G的第6位烷化,使T的第4位上烷化,结果产生的O-6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对,导致GC
8、对转换成AT对;TA对转换成CG,烷化剂如甲基黄酸乙脂(EMS),氮芥(NM),甲基黄酸甲脂(MMS),亚硝基胍(NG)等, 使G O-6-M-G=T配对,导致GC对转换成AT; 使T O-4-M-T G配对,导致TA对转换成CG;,3.DNA插入剂导致碱基增减,嵌合剂的插入移码突变,9.3 体外定点诱变,1985年加拿大的Michael Smith建立,于1993年获得了诺贝尔化学奖。 具体方法有三种: (1)寡核苷酸介导的单链模板定点突变; (2)双引物法定点突变; (3)用掺入U的单链为模板进行寡核苷 酸介导的体外定点突变。,寡核苷酸介导的单链模板定点突变,基于PCR 的体外定点突变,基
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- 关 键 词:
- 基因突变 表观 遗传 变异
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