完成斯迪克阿吉·麦麦提P12014115.doc
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1、毕业论文(设计)题目:碳氢键活化在全合成中的应用姓 名: 斯迪克阿吉麦麦提 学 号: P102014114 学 院: 化工学院 专 业: 化学工程与工艺 班 级: 化学工程与工艺1班 指导老师: 方博文 2014年 5月 目 录1绪论12 历史案例研究32.1 尼古丁-1909-Lffler32.2 双氢锥丝碱-1958-Corey42.3醛固酮醋酸-1960-Barton52.4 头孢菌素C-1966-Woodward52.5 Perhydrohistrionicotoxin1975Corey62.6 Ishwarane1977Cory72.7 Ibogamine1978Trost82.8
2、Deoxystemodin1979Chatterjee92.9 Digitoxigenin1979McMurry102.11 PentalenolactoneEmethyl ester1985Taber. 112.10 -Cuparenone1985Taber112.12 Punctatin A1986Paquette122.13 Kuanoniamine D1992Ciufolini132.14 Aspidophytine1999Corey142.15Rhazinilam2000Sames152.16 Manzacidin A and C2002Du Bois162.17 Diazonami
3、de A2003Harran172.18 Hydratoaustamide2002Corey182.19 Elisapterosin B2006Davies192.20 Incarvillateine2008Bergman and Ellman202.21 Rhazinicine2008Gaunt222.22 Rhazinal2009Trauner222.23 Cephalostatin 1 and cyclopamine2009Shair and Giannis232.24 Celogentin C2010Chen242.25 Complanadine2010Sarpong243 Baran
4、 实验室的研究案例263.1 Welwitindolinone 天然产品263.2 Stephacidins2273.3 Cortistatin A293.4 Pyrrole-imidazole alkaloids303.5 Eudesmane diterpenes314 结 论34参考文献35答 谢43碳氢键活化在全合成中的应用碳氢键活化在全合成中的应用专业:化学工程与工艺1班 姓名:化学工程与工艺 指导教师:方博文摘 要 介绍了C-H键在全合成中的应用,以及C-H键的选择性激活和C-H功能化战略优势,在面向目标的有机合成方面较于传统有机合成方面的优势。本综述主要介绍了在有机合成方面C-H键
5、功能化战略优势的应用的发现直到技术成熟的发展历史。关键词 碳氢键,全合成,选择性,功能化ABSTRACTDescribes the C-H bond in total synthesis , as well as selective activation and functionalization of strategic advantage C-H bond in organic synthesis goal-oriented compared to the advantages of traditional organic synthesis . This review focuses o
6、n the strategic advantage CH bond functionalization found applications in organic synthesis until the maturity of the technology development history. Key Words: C-H bond, Total synthesis, Selective, Functionalization1 绪论C-H键的选择性活化并存在整个有机化学分支中,它具有丰富的挑战与机遇。在过去的十年里C-H键的选择性激活得到了很多人重视。虽然从表面上看来性惰性的C-H键有潜在
7、的好处,但在近年来经常被评述和讨论,在面向目标的合成方面,有多项应用 C-H 功能化战略优势,C-H 功能化的战略优势已选择要进一步去体现这些好处1-8,传统合成设计采用了两个反应性官能团创造新C-C或C-X健,增加了复杂性和最终的化合物9-10。在C-H功能化中,一个(或两个)功能组的是C-H键。常见功能组通常需要单独制备,具有固有的优势,预先存在的C-H健有原子和氧化还原得到11-13。“合成纤维”(C-H断开)C-H功能化,这限制C-H的例子通常不再被视为是高反应活性14。由于C-H键普遍存在于有机分子中,所以大多数反应受激活C-H键的影响,此外,采用这方法也必须存在其他现有的分子中的功
8、能。这种平衡反应活性和选择性的过程将会在下面的例子中介绍,将它通过的定义分子内反应,催化剂控制分子间的反应,或简单地通过固有的反应活性。402 历史案例研究2.1 尼古丁-1909-Lffler19世纪末,Hoffmann、Lffler 和 Freytag研究了N-卤代胺的光化学分解,观察到远端的脂肪族C-H键被直接卤化的反应 (Scheme1)15现在该方法被命名为Hoffmann-Lffler - Freytag(或简写为 HLF) 的反应,反应通过自由基中间体进行。不稳定的N-X键均裂生成以N为中心的高能量自由基2和相应的X自由基。这个 N 自由基是有能力通过6元过渡状态选择性的得到氢原
9、子,生成能量较低的碳原子为中心的自由基。此自由基可以与卤素自由基重组生成-卤代胺,产物中的卤素很容易被新生成的胺所取代,于是得到吡咯类产物。1909 年,Lffler 和Kober将这种反应应用在尼古丁(4)的合成中,这是将直接C-H键功能化用于合成的最早例子。16 从链状前体1开始,可以用一步操作完成合成,有效实现苄位亚甲基C-H键的胺化。 Scheme12.2 双氢锥丝碱-1958-Corey近半个世纪后,Corey和Arigoni单独用HLF方法来解决minosteroid合成(Scheme2 )17,18问题。通过从比较容易得到的甾族化合物前躯体出发,这些天然产品在反应过程中可以减少制
10、备步骤。化合物5的仲胺是在空间方向是未活化的C-18甲基基团。氯胺和暴露在光下得到生物碱dihydroconessine (6 )制备产率为56。 Scheme22.3醛固酮醋酸-1960-BartonCorey和Arigoni有效利用胺直接官能化类固醇合成后不久,Barton和他的同事为了解决醛固酮的问题开发了新方法(Scheme3)。19,20巴顿的方法是使用光化学亚硝酸酯溶解更多的可用氢原子。然后将所得的烷基基团重组与亚硝酰基自由基和快速互变得到肟。在该情况下,亚硝酸盐酯7得到肟9,在15的总收率下将其水解为所预期的醛甾酮乙酸酯10。尽管产量偏低,但这半合成路线是一种革命性的进步,Bar
11、ton在1960 ACS上展示了他的产品,在C-H功能化上贡献了巨大的力量21。因为在那个时候,醛固酮乙酸酯(10)是通过从天然产物提取的。 Scheme32.4 头孢菌素C-1966-Woodward1965 年,在诺贝尔奖演讲上,Woodward提出了最近完成的合成头孢菌素C(13)22,他面临的是选择性氧化亚甲基的半胱氨酸11导数毗邻的硫原子(Scheme4)。23当时,没有任何方法来执行这种类型的转换,他只是给了他的解决这一问题的方法,而不是描述,加热11二甲基偶氮二羧酸盐时,亚甲基C-H胺化发生定量的产率。该反应通过氢化物转移到偶氮二羧酸酯,随后生成锍。这给出了在头孢菌素C(13)中
12、发现的相同的碳的氧化态,并使该天然产物容易得到的氨基酸半胱氨酸的合成方案。 Scheme42.5 Perhydrohistrionicotoxin1975Corey在Corey的合成perhydrohistrionicotoxin(17)中,Barton的亚硝酸盐的双立构选择氧化螺环戊烷得到14和肟15,收率为20 (Scheme5)。24Corey使用它来完成贝克曼重排反应,从而形成的内酰胺与立体控制16。这使得perhydrohistrionicotoxin (17)的合成实现在短短以上3个步骤就能完成,其他方法从环戊开始总体需10步完成。 Scheme52.6 Ishwarane1977
13、Corey提出早期典型卡宾的反应可以直接插入未激活的C-H键。以两环化合物18为起始原料,将其与原位制备的二溴卡宾进行反应,从双键的一面发生非对映选择性环丙烷化反应,得到中间体19,加入甲基锂的另一个等效到反应混合物中生成的环丙基碳烯20,其插入到最方便的甲基C-H键(Scheme6)。25该反应的净效应是增加一个碳原子直接进入二环框架的直接变换的18到四环倍半萜ishwarane(21)。值得注意的是,Corey明确提到这种反应类型大大减少无关的功能组和保护组操作,将其简化为6步合成,极大的改善了以前繁琐的16步合成。26 Scheme62.7 Ibogamine1978Trost在1978
14、年,Trost和他的合作者报告了无保护的palladated可以直接存在于C-2位与PdCl2(MeCN)2 和四氟硼酸银中。27 ibogamine (23) 通过串联C-H活化/还原Scheme7)。22在这些C-H活化条件可能导致C 2 吲哚钯物种carbopalladate烯烃化。这中间的烷基钯活性种(b-氢化物消除),然后减少与硼氢化钠合成生物碱 ibogamine (23) 收益率为40-45%。这种反应使用钯和银盐的化学计量学法,极大地简化了合成问题。作为单一对映体而不需要任何保护组操作,可以在步骤3中胺前躯体22。这也最早使得过渡金属的例子介导的全合成的C-H活化。 Schem
15、e72.8 Deoxystemodin1979Chatterjee在1979年Chatterjee完成了deoxystemodin (27)的合成。28逆合成可以断开被C-H功能化(Scheme8)的C-14-C-15健。这表明在对称性的分子中,导致回甲苯磺酰基腙25,其可以在6步骤内迅速构建在由双酚24利用分子内亲氧化苯酚偶合。当腙25在140中加热钠的存在下,发生史蒂文斯反应,生成重氮卡宾分解并插入到近端C-H键中,收率为87%。这提供了四环26,其中只需要8个步骤完成deoxystemodin的合成产物(27 ) 。 Scheme82.9 Digitoxigenin1979McMurry
16、McMurry的1979年半合成的digitoxigenin (30)中,他不仅转换了C-14甲基的28成叔醇,也颠倒了立体化学问题。29为了完成这艰巨的任务,他利用Bluesiro的选择性类固醇氧化的方案。30脱氢反应在Scheme9所示,通过进行初步的选择性氯化,在55收率下活化C- 14,然后得到不饱和产物29。使得在前面所报告的化合物,被转换成地黄毒甙配基(30)。 Scheme92.10 -Cuparenone1985Taber在80年代初,Taber和同事探讨通过重氮化合物的分解产生的铑卡宾的能力。在一般情况下,插入叔C -H键比仲C -H键更快速,优先形成动力学有利观察五元环,3
17、1。此外,人们发现这些铑介质插入将会继续完成记忆性控制。cuparenone(33)(Scheme10)。32使用标准辅助介导烷基化更容易得到前体31。重氮转移可以催化铑醋酸酯(II),在32的所有碳中心中可以伪造出与完整的 stereoretention,步骤3中天然产品 a-cuparenone (33) Scheme102.11 Pentalenolactone E methyl ester1985Taber在1985 年Taber和 Schuchardt 用介导铑重氮插入作用合成戊丙酯菌素E甲基酯 (37) ( Scheme11)。33,34 其合成过程由逆合成使得 C H 断开到重氮
18、酮酯35,在制备环己酮34的过程中体现其方法简易性。当卡宾插入进行了测试时,91%收率下得到环化产品36,。这使得合成戊丙酯菌素E甲酯 (37) 的步骤简化。 Scheme112.12 Punctatin A1986PaquettePunctatin A (41)中含丁醇反式结构。在光化学的条件下C-H 酮-环化反应的酮 39 (Scheme12)35,被提升为其双自由基激发的态的氧是能够从近端异丙组H原子。这使得收率49%下成品三环丁醇40中得到的三级碳自由基。 Scheme122.13 Kuanoniamine D1992Ciufolini经加热和/或光解,芳基叠氮化合物可以得到窗体芳基氮
19、氮。利用这一进程Ciufolini和工友得到了kuanoniamine D (45)产物。 (Scheme13)36从对称的不饱和碳氢化合物42开始,他们快速合成关键芳基叠氮前体(43),直接插入到苄基的C-H键。初始插入产品氧化直接给芳香化天然产品 (45) 在反应过程中进一步与苯乙酮光激作为氧化剂。 Scheme132.14 Aspidophytine1999Corey在Corey的经典合成 aspidophytine (49) 中的C-H氧化叔胺47被用来影响分子内的内酯化(Scheme14)37,从bromoenone 46的9个步骤编写了此类前体和其经处理后与铁氰化钾,反应提供48。
20、在这个反应中C - H 健被氧化,给相邻的甲酸离子的氯化铵物种。这中间可以被转换为aspidophytine (49)。采用haplophytine可以高效率的断开C - H。38。 Scheme142.15Rhazinilam2000SamesSames和同事报道一种独特的方式向大环生物碱rhazinilam (53) 通过定向 desymmetrizing脱氢的乙酯组( Scheme15)39辅助,铂金是能够在酸性条件发生反应,在三氟乙醇中,加热b-氢化物消除给所需的烯烃产品51下50 终端 methyls cyclometallate。水解提供苯胺 52,可以迅速转换为rhazinila
21、m (53)和carbonylative macrolactamization。进一步的研究显示手性助剂在使用时,可以实现非脱氢在enantioenriched form40的天然产品中。 Scheme152.16 Manzacidin A and C2002Du Bois以Breslow开拓性研究为基础,Du Bois和工友开发了效率更高的催化方法,能够插入到未活化C-H健的铑nitrenoid 物种中,补充了铑卡宾arlier41,42的开发以及复杂分子合成,这一技术的首次应用在全合成的 manzacidin A (56) 和 C (57)43Scheme16线性氨基磺酸酯54(OAc)
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